什么是肺纤维化

整合素（英语：Integrin，又译为整联蛋白）是一种介导细胞和其外环境（如细胞外基质，ECM）之间的连接的跨膜受体。在信号转导中，整合素将ECM的化学成分与力学状态等有关信息传入细胞。 因此，整合素除了穿过膜的机械作用，也参与了细胞讯息、细胞周期之调节、细胞型态以及细胞的运动。通常，受体的作用是将外环境的变化通知细胞并引起细胞反应。但整合素不仅介导由外到内的信号，也介导由内到外的细胞信号。因此整合素不但将ECM的信息传递给细胞，也将细胞的状态表达给外界，从而可以迅速和灵活地响应环境中的变化，比如血液的凝固作用。

整合素是由α （120~185kD）和β（90~110kD）两个亚单位形成的异二聚体。迄今已发现18种α亚单位和9种β亚单位。它们按不同的组合构成20余种整合素。α亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域，胞质区近膜处都有一个非常保守的KXGFFKR序列，与整合素活性的调节有关。含β1亚单位的整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。含β2亚单位的整合素主要存在于各种白细胞表面，介导细胞间的相互作用。β3亚单位的整合素主要存在于血小板表面，介导血小板的聚集，并参与血栓形成。除β4可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合，α6β4整合素以层粘连蛋白为配体，参与形成半桥粒。整合素为细胞黏附分子家族的重要成员之一，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ECM）之间的相互黏附，并介导细胞与 ECM 之间的双向信号传导。αvβ3可以表达于多种细胞类型，并与多细胞活动过程中的多种配体结合，参与肿瘤的血管生成，侵袭转移、炎症、伤口愈合和凝血等生理和病理过程。整合素在多种肿瘤表面和新生血管内皮细胞中有高表达，对肿瘤血管生成起着重要作用，其中αvβ3的作用尤为重要。因此，整合素αvβ3成为许多抗肿瘤血管生成药物的靶点。含精—甘—天冬序列的多肽（Arg-Gly-Asp，RGD）可为整合素αvβ3受体识别，放射性核素标记的含 RGD 序列的多肽作为肿瘤血管生成的显像剂和治疗药物的研究成为核医学的研究热点之一。RGD多肽还能抑制破骨细胞之间、破骨细胞与基质之间的黏附，阻止破骨细胞的增殖、迁移、分化，从而促进骨组织的再生。史嘉玮等发现，经GRGDSPC肽(包含RGD序列)固定的DCV(去细胞瓣，被认为是一种较理想的组织工程心脏瓣膜天然源性支架)黏附细胞增加，且随着时间延长，黏附效应递增。细胞黏附性能一定程度上对肽浓度有依赖性。

首先整合素αvβ3就是整联蛋白，是一种跨膜的异质二聚体，它由两个非共价结合的跨膜亚基，即α和β亚基所组成。细胞外球形结构域是一个露出脂双分子层约20nm的头部，头部可同细胞外基质蛋白结合，细胞内的尾部则与肌动蛋白相连。整联蛋白的两个亚基，α和β链都是糖基化的，并通过非共价键结合在一起。整联蛋白同基质蛋白的结合需要二价阳离子，如Ca2+、Mg2+等的参与。有些细胞外基质蛋白可被多种整联蛋白识别。　　整合素αvβ3的表达与以下因素有关：　　整联蛋白作为跨膜接头在细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间起双向联络作用,将细胞外基质同细胞内的骨架网络连成一个整体,这就是整联蛋白所起的细胞粘着作用。　　整联蛋白还具有将细胞外信号向细胞内传递的作用。当整联蛋白的细胞外结构域同细胞外配体,如纤粘连蛋白或层粘连蛋白结合时会诱导整联蛋白细胞内结构域的末端发生构型的变化,构型的变化反过来会改变整联蛋白的细胞质结构域的末端同相邻蛋白的相互作用,如同粘着斑激酶(FAK)作用,其结果,FAK会引起一些蛋白质的磷酸化，引起信号放大的级联反应。在某些情况下,这种反应会启动一些基因的表达。

分子伴侣 1987 年 Lasky首先提出了分子伴侣（molecular chaperones）的概念。他将细胞核内能与组蛋白结合并能介导核小体有序组装的核质素（ nucleoplasmin ）称为分子伴侣。根据 Ellis 的定义，这一概念延伸为“一类在序列上没有相关性但有共同功能的蛋白质，它们在细胞内帮助其他含多肽的结构完成正确的组装，而且在组装完毕后与之分离，不构成这些蛋白质结构执行功能时的组份”。热休克蛋白就是一大类分子伴侣。1987年，Ikemura发现枯草杆菌素（subtilisin）的折叠需要前肽（propeptide）的帮助。这类前肽常位于信号肽与成熟多肽之间，在蛋白质合成过程中与其介导的蛋白质多肽链是一前一后合成出来的，并以共价键相连接，是成熟多肽正确折叠所必需的，成熟多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。Shinde和Inouye将这类前肽称为分子内伴侣（intramolecular chaperones）。分子伴侣主要分为： 伴侣素家族（chaperonin, Cpn） Cpn 家族是具有独特的双层 7-9 元环状结构的寡聚蛋白，它们以依赖 ATP 的方式促进体内正常和应急条件下的蛋白质折叠。 Cpns 又分为两组： GroEL(Hsp60) 家族和 TriC 家族。 GroEL 型的 Cpns 存在于真细菌、线粒体和叶绿体中，由双层 7 个亚基组成的圆环组成，每个亚基分子量约为 60Ku 。它们在体内与一种辅助因子，如 E. coli 中的 GroES ，协同作用以帮助蛋白折叠。除了叶绿体中的类似物外，这些蛋白是应急反应诱导的。人们对 GroEL 和 GroES 的结构、功能及其作用机制做了十分详尽的研究。 TRiC 型（ TCP-1 环状复合物）存在于古细菌和真核细胞质中，由双层 8 或 9 元环组成，亚基分子量约为 55K ，与小鼠中 TCP-1 尾复合蛋白（ TCP-1 tail complex protein ）有同源性。这种 Cpn 没有类似 GroES 的辅助因子，而且只有古细菌中的成员有应急诱导性； 应激蛋白70 家族(Stress-70 family) 又称为热休克蛋白 70 家族（ Hsp70 family ），是一类分子量约 70Ku 的高度保守的 ATP 酶，广泛地存在于原核和真核细胞中，包括大肠杆菌胞浆中的 DnaK/ DnaJ ，高等生物内质网中的 Bip 、 Hsc1 、 Hsc 2 、 Hsc 4 或 hsc70 ，胞浆中的 Hsp70 、 Hsp68 和 Ssal4p ，线粒体中的 Ssclp 、 Hsp70 等。在细胞应急和非应急条件下的蛋白质代谢，如蛋白质的从头折叠（ de novo protein folding) 、跨膜运输、错误折叠多肽的降解及其调控过程中有重要的作用。在体内， Hsp70 家族成员的主要功能是以 ATP 依赖的方式结合未折叠多肽链的疏水区以稳定蛋白质的未折叠状态，再通过有控制的释放帮助其折叠； 应激蛋白90 家族(Stress-90 family) 即热休克蛋白 90 家族，分子量在 90Ku 左右，包括大肠杆菌胞浆中的 HtpG ，酵母胞浆中的 Hsp83 与 Hsc83 ，果蝇胞浆中的 Hsp83 ，以及哺乳类胞浆中的 Hsp90 与内质网中的 Grp94 （ Erp90 或内质网素 endoplasmin ）等。 Hsp 90 可以与胞浆中的类固醇激素受体结合，封闭受体的 DNA 结合域，阻碍其对基因转录调控区的激活作用，使之保持在天然的非活性状态，但 hsp90 的结合也使受体保持着对激素配体的高亲和力。 hsp90 还与 Ras 信号途径中许多信号分子的折叠与组装密切相关，主要是 hsp90 的结合与解离，介导了这些分子在非活性形式与活性形式间的转化。如转化型酪氨酸激酶 pp60v-src 或在一定条件下，从 hsp90 等与之形成的复合物中释放，才能转位至胞膜，行使激酶的活性功能。 Casein(CKII) 和 el/f-2a 是两种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，其中 Casein(CKII) 与细胞生长和细胞周期有关， el/f-2a 激酶则调节蛋白质合成，两者均可与 hsp90 及其他分子伴侣形成复合物。除 hsp90 以外，其他分子伴侣如 hsp70, PPIs 等都影响了受体分子的激活过程； 此外，其他的分子伴侣还有核质素、T 受体结合蛋白 (TRAP) 、大肠杆菌的 SecB 和触发因子（ trigger factor ）及 PapD 、噬菌体编码的支架蛋白（ scaffolding proteins ）等。 分子伴侣不仅与胞内蛋白的折叠与组装密切相关，影响到蛋白质的转运、定位或分泌；而且与信号转导中的信号分子的活性状态与活性行为相关连，具有重要的生理意义。 整合素 整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2＋。介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用（图11-20）。几乎所有动植物细胞均表达整合素。 整合素是由α （120~185kD）和β（90~110kD）两个亚单位形成的异二聚体。迄今已发现16种α亚单位和9种β亚单位。它们按不同的组合构成20余种整合素。 α亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域，胞质区近膜处都有一个非常保守的KXGFFKR序列，与整合素活性的调节有关。 含β1亚单位的整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。含β2亚单位的整合素主要存在于各种白细胞表面，介导细胞间的相互作用。β3亚单位的整合素主要存在于血小板表面，介导血小板的聚集，并参与血栓形成。除β4可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合，α6β4整合素以层粘连蛋白为配体，参与形成半桥粒。 着丝粒 着丝粒(centromere)是真核生物细胞在进行有丝分裂(mitosis)和减数分裂(meiosis)时，染色体分离的一种“装置”。着丝粒是染色体分离的一种装置，也是姐妹染色单体在分开前相互联结的位置，在染色体的形态上表现为一个缢痕(constriction)。着丝粒位于异染色质区内，这里富集了卫星DNA，也就是短的DNA串联重复序列。此外，在缢痕区内有一个直径或长度为400 nm左右的很致密的颗粒状结构，这称为动粒(kinetochore)的结构直接与牵动染色体向两极移动的纤丝蛋白相连结。 染色体着丝粒(centromere)的主要作用是使复制的染色体在有丝分裂和减数分裂中可均等地分配到子细胞中。在很多高等真核生物中，着丝粒看起来像是在染色体一个点上的浓缩区域，这个区域包含着丝点 (希腊语 kínesis 运动; chóros 部位),又称主缢痕。此是细胞分裂时纺锤丝附着之处。在大部分真核生物中每个纺锤丝附着在不同的着丝粒上。如啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)附着在每个着丝粒上仅一条纺锤丝。广义上说着丝粒也常指着丝点﹐然而狭义上的着丝点是将染色体和纺锤丝微管相结合的蛋白质复合体。 若着丝粒丢失了，那么染色体就失去了附着到纺锤丝上的能力，细胞分裂时染色体就会随机地进入子细胞。然而有着丝粒的染色体也会出现这种异常分配，那就是复制后的两个染色体拷贝并不总是正确地分离进入子细胞。在此过程中发生错误的概率通常是很低的。若发生错误会引起染色体数目的改变。如在酵母中分配发生错误的概率低于十万分之一。 目前正在研究着丝粒结合蛋白以及其它的一些因素。一个主要的问题是解决纺锤丝附着到着丝粒的具体机制。 着丝点是高中生物学教科书常用的染色体基本结构名称。本套教科书在第1册有丝分裂和减数分裂有关细胞分裂中均用“着丝点”，而在第2册染色体组型分析中对染色体分类却用“着丝粒”。许多学生疑问“着丝点和着丝粒有什么区别？是不是同一结构？” 经查，着丝点为Kinetochore，着丝粒为Centromere，在许多文献资料中使用不一。例如，在《细胞生物学》（1987年，高等教育出版社）中二者均有使用，刘祖洞和江绍慧的《遗传学》（1987年，高等教育出版社）中只用“着丝粒”，中央农业广播电视学校教材《植物及植物生理》（修订执笔人孟繁静等，1989年，农业出版社）中只用“着丝点”。近来在电镜下观察发现的资料表明，着丝粒（染色体的主缢痕primary constriction）为染色质的结构，将染色体分成二臂，在细胞分裂前期和中期，把两个姐妹染色单体连在一起，到后期两个染色单体的着丝粒分开。着丝粒两侧各有一个由蛋白质构成的3层盘状特化结构，为非染色体性质物质的附加物，称为着丝点，在染色质（染色体）被碱性染料染色时，着丝点部分染色很浅或根本不染色，由于着丝点部位几乎把着丝粒覆盖，所以，染色后观察染色体的外形，在着丝点部位几乎看不到着色。着丝点与染色体的移动有关，在细胞分裂（包括有丝分裂和减数分裂）的前、中、后期，纺锤体的纺锤丝（或星射线）微管就附着在着丝点上，并牵引染色体移动，意即纺锤体的纺锤丝（或星射丝）直接附着在着丝点上而不是附着在染色体着丝粒上，没有着丝点，染色体不能由纺锤丝牵引移动。因此，着丝点和着丝粒并非同一结构，它们的功能也不同，但它们的位置关系是固定的，有时用着丝点或着丝粒泛指它们所在的染色体主缢痕位置是可以理解的。满意请采纳

整合素家族最初是因此类黏附分子主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体而得名。1.基本结构：整合素家族的成员都是由α、β两条链经非共价键连接而成的异源二聚体。2.整合素家族的组成：整合素家族中至少有17种α亚单位和8种β亚单位。3.整合素分子的分布：整合素附着在体内分布十分广泛，一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。

异二聚体非共价键。纤连蛋白上有与细胞外基质其他成分，以及细胞表面成分（包括整合素）的结合位点，连接点是由异二聚体非共价键，整合素是跨膜蛋白，与纤连蛋白，含RGD序列的蛋白和细胞外基质蛋白等有结合位点。

Cilengitide是一种有效的 integrin（整合素） 抑制剂，作用于αvβ3受体和αvβ5受体， IC50 分别为4.1 nM和79 nM，比作用于gpIIbIIIa选择性高10倍左右。Phase 2。 整合素竞争结合实验 固定化重组可溶性的整合素，同时加入在Tris 缓冲生理盐水(TBS++) (0.1% (w/v) BSA, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 10 μM MnCl 2 , 20 mM Tris-HCl; pH 7.4)中连续稀释的肽，及生物素化的Vitronectin（1μg/mL）。在37°C下温育3小时后，使用Tris 缓冲生理盐水洗涤，通过与抗生物素的碱性磷酸酶联合的抗体温育，再经对硝基苯基磷酸酶底物显影，测定结合的配体。加入NaOH终止反应，在405 nm处读取彩色信号强度。 补充： 参考资料： http://www.selleck.cn/products/cilengitide-emd-121974-nsc-707544.html

分子伴侣是细胞中一大类蛋白质, 是由不相关的蛋白质组成的一个家系，它们介导其它蛋白质的正确装配，但自己不成为最后功能结构中的组分。 整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2＋。介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用几乎所有动植物细胞均表达整合素。 着丝粒(centromere)： 染色体中连接两个染色单体, 并将染色单体分为两臂: 短臂(p)和长臂(q)的部位。由于此部位的染色质较细、内缢, 又叫主缢痕(primary constriction)。此处DNA具高度重复, 碱性染料染色较深。 通常将通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到下一次细胞分裂形成子细胞结束为止所经历的过程称为细胞周期。 连接小体（核小体？）：核小体由DNA和组蛋白(histone)构成，是染色质（染色体）的基本结构单位。由4种组蛋白H2A、H2B、H3和H4， 每一种组蛋白各二个分子，形成一个组蛋白八聚体，约200 bp的DNA分子盘绕在组蛋白八聚体构成的核心结构外面，形成了一个核小体。

A、整合素是细胞表面的跨膜糖蛋白，糖蛋白具有识别作用，A正确；B、整合素本质是糖蛋白质，由蛋白质和多糖组成，其中蛋白质可与双缩脲试剂反应生成紫色，B正确；C、由于有两条链，所以肽键数为m-2，C错误；D、蛋白质合成过程包括转录和翻译两个过程，转录的模板是DNA，翻译过程需要RNA参与，D正确．故选：C．

生物体内的细胞始终受到多种形式的力学刺激。例如，在心脏舒张、收缩过程中，心肌细胞受到周期性的拉应变刺激。此外，不同的组织内，细胞周围基质的刚度也有所不同（从脑组织的102Pa到骨组织的109Pa）。细胞膜上的整合素是一种力学感受蛋白，其一端黏附在细胞周围基质上，另一端黏附在细胞骨架（细胞内部蛋白质纤维构成的网络结构系统）上，形成了力学传导网络。细胞骨架的收缩可以通过整合素，以张力形式作用于细胞周围基质，并将力学刺激信号转导为生化信号，进而激活细胞内一系列应答反应，影响细胞的迁移、增殖和分化等正常生理行为，以及癌症及组织纤维化等病理过程。然而细胞是如何通过整合素依赖的力敏感过程将细胞外力学刺激信号转导为细胞内生化信号及其分子机制是当前力学生物学领域迫切需要解决的科学问题之一。因此，深入研究不同基质刚度作用下细胞膜上整合素介导的力-化转导机制，有助于帮助人们理解细胞如何通过细胞黏附响应外界力学信号，并为治疗相关疾病提供相应的药物靶点。西安交大生命学院仿生工程与生物力学研究所研究人员通过耦合整合素分子的激活/聚集动力学过程、整合素团簇分子键的断裂解离及其内部黏着斑激酶磷酸化这三个过程，建立了整合素团簇（integrin cluster）依赖的细胞力学信号转导模型，刻画了不同的细胞周围基质刚度（力学信号）与不同种类细胞黏着斑激酶（FAKY397）磷酸化水平（生化信号）的量化关系，并得到了细胞生物学实验结果的验证。研究人员发现，使细胞产生不同的FAKY397磷酸化水平的主要影响因素是细胞骨架牵张力作用下整合素团簇的生存时间（lifetime of cluster），而不是FAK分子微观动力学速率的改变，进而从细胞骨架牵张力作用下整合素团簇生存时间的角度揭示了基质刚度依赖的FAKY397磷酸化水平差异的分子机制。研究成果也为进一步理解“应力-生长”理论提供了重要依据。由于整合素的异常表达与疾病的发生与发展密切相关，诸如β3整合素的高表达促进乳腺癌的转移，β1整合素在心肌纤维化的过程中含量逐步升高，因此该研究为进一步开发针对以整合素为靶向分子的药物提供了坚实的理论基础。该成果以“整合素团簇通过FAKY397磷酸化调控细胞力敏感行为（Nanoscale Integrin Cluster Dynamics Controls Cellular Mechanosensing via FAKY397 Phosphorylation）”为题，在Science Advances上以封面论文形式发表，并被特别推荐在其主页上。该论文第一作者是生命学院博士生程波、口腔医院博士生万婉婷，通讯作者是林敏教授。西安交大为该论文的第一作者和唯一通讯作者单位。同时，该研究得到了卢天健教授、徐峰教授、华盛顿大学圣路易斯分校Guy Genin教授、加利福尼亚大学伯克利分校Mohammad R. K. Mofrad教授等的大力协助。研究工作获得了国家自然科学基金、陕西省青年拔尖人才支持计划，陕西省基金的资助。

【答案】：B阿司匹林可抑制环氧合酶，抑制内源性前列腺素的合成，不能对胃肠黏膜产生保护作用。磷酸二酯酶抑制剂可通过激活血小板环磷腺苷或抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使cAMP浓度增高，发挥抑制血小板第一相和第二相聚集。

细胞粘附分子(CAM)是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质(ECM)间相互接触和结合分子的统称。粘附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间，细胞与基质间，或细胞-基质-细胞间发生粘附，参与细胞的识别，细胞的活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。细胞粘附分子的分类粘附分子根据其结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙粘蛋白家族，此外还有一些尚未归类的粘附分子。（1）整合素家族整合素家族都是由α、β两条链(或称亚单位)经非共价键连接组成的异源二聚体。至少有14种α亚单位和8种β亚单位，因而分子众多，以β亚单位可将整合素家族分为8个组。组织分布十分广泛，一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。某些整合素的表达有显著的细胞类型特异性。整合素分子的表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变。（2）免疫球蛋白超家族(IgSF)免疫系统以及神经系统和其它生物学系统中，许多参与抗原识别或细胞间相互作用的分子，具有与Ig相似的结构特征，即具有1个或多个IgV样或C样结构域。这些种类繁多、分布广泛、识别功能多样的分子称之为免疫球蛋白超家族。粘附分子中IgSF识别的配体多为IgSF分子和整合素家族分。（3）选择素家族选择素为Ⅰ型膜分子，其胞膜外凝集素(CL)结构域可以结合某些碳水化合物，是选择素结合配体部位。选择素识别的是一些寡糖基团，主要是唾液酸化的路易斯寡糖(sialyl Lweisχ，sLeχ即CD15s)或类似结构分子。选择素家族有L-选择素(CD62L)、P-选择素(CD62P)和E-选择素(CD62E)三个成员，主要表达于白细胞、内皮细胞和某些肿瘤细胞表面。（4）钙粘蛋白家族钙粘蛋白是一类钙离子依赖的粘附分子家族。钙粘蛋白在维持实体组织的形成以及在生长发育过程中细胞选择性的相互聚集、重排有重要作用。钙粘蛋白为Ⅰ型膜分子。与免疫学关系密切的钙粘蛋白有E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin。（5）其它粘附分子如外周淋巴结地址素(PNAd)、皮肤淋巴细胞相关抗原(CLA)和CD44等。细胞粘附分子的功能粘附分子参与机体多种重要的生理功能和病理过程，例如：(1)在免疫细胞相互识别中传递辅助活化信号免疫细胞在接受抗原刺激的同时，还必须有辅助受体接受辅助活化信号才能被活化。辅助受体的种类很多，最为常见的是T细胞上的粘附分子和与之结合的抗原提呈细胞上相应的粘附分子：CD4/MHⅡ类分子、CD8/MHCⅠ类分子、CD28/CD80及CD86、CD2/CD58、LFA-1/ICAM-1等。T细胞识别抗原的同时，若缺乏CD80 (或CD86)提供的辅助刺激信号，则T细胞的应答处于无能状态。(2)在炎症过程中介导白细胞与血管内皮细胞的粘附特定粘附分子及其相应配体的表达水平和结合的亲和力是不同类型炎症发生过程中重要的分子基础。(3)淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢是淋巴细胞的定向游动。其分子基础是称为淋巴细胞归巢受体的粘附分子与内皮细胞上称为地址素的粘附分子间的相互作用。细胞粘附分子(CAM)是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质(ECM)间相互接触和结合分子的统称。粘附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间，细胞与基质间，或细胞-基质-细胞间发生粘附，参与细胞的识别，细胞的活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。

中国工程院院士、医学免疫学国家重点实验室主任、第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛研究小组发布了在免疫识别与免疫调控研究领域的成果。该研究小组发现，免疫细胞膜表面整合素CD11b能够通过一系列信号转导机制促进天然免疫分子的泛素化蛋白降解，从而负向调节天然免疫应答中免疫细胞产生炎症性细胞因子与干扰素，反馈抑制了免疫反应与炎症发生，避免病原体感染过程中免疫应答与炎症反应过度发生造成机体组织的损害，从而维持机体内环境稳定与健康。 　　同期某杂志为此论文配发了由哈佛大学教授Luster撰写的专题评论。评论认为该研究为人们深入认识机体如何适度控制病原体入侵之后所诱发的炎症反应的发生发展提出了新的机制，为天然免疫与炎症反应的负向调控机制深入研究打开了新的窗口，提出的靶向抑制整合素CD11b及其触发的信号通路将为防治自身免疫性疾病和炎症性疾病的药物设计提供新的思路。这是继两个月前该杂志发表曹雪涛等发现免疫细胞感知病原物入侵并启动免疫反应的新分子机制研究结果后，再次刊登该研究小组的论文。 　　病毒、细菌等致病性病原微生物一旦入侵机体，将迅速启动机体天然免疫应答反应并触发炎症性反应。令免疫学家感兴趣的是，机体免疫系统如何在有效启动天然免疫应答效应以清除病原微生物的同时，又通过何种分子机制避免炎症性反应的过度发生以减轻病原微生物入侵对机体组织的损害？ 　　在国家自然科学基金和“973”项目的资助下，曹雪涛与韩超峰博士等发现，整合素CD11b基因缺失小鼠一旦感染细菌，将产生大量的炎症性细胞因子与干扰素而易于死亡；进一步研究表明，病原体感染可以激活巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞表面的CD11b分子，然后CD11b分子向免疫细胞内触发了一系列信号转导，导致两个重要的天然免疫分子MyD88和TRIF的磷酸化，并促进了E3泛素化连接酶对这两种磷酸化免疫分子的蛋白降解，从而抑制了免疫细胞炎症性信号通路的发生并适度控制了炎症性细胞因子的产生，由此，整合素CD11b分子能通过介导不同信号转导通路的交叉调控而参与免疫应答与炎症发生的反馈抑制。该结果提示，整合素CD11b分子的异常可能与炎症性疾病的发生发展有关，进一步寻找选择性地激活整合素CD11b分子的药物将有可能利于炎症性自身免疫性疾病等的预防与治疗。

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　　细胞与细胞间或细胞与细胞外基质的联结结构称为细胞连接（cell junction）.细胞连接的体积很小,只有在电镜下才能观察到.可分为三大类,即：封闭连接（occluding junction）、锚定连接（anchoring junction）和通讯连接（communicating junction）. 　　第一节 细胞连接 　　一、封闭连接 　　（一）紧密连接（tight junction） 　　又称封闭小带（zonula occludens）,存在于脊椎动物的上皮细胞间（图11-1）,长度约50-400nm,相邻细胞之间的质膜紧密结合,没有缝隙.在电镜下可以看到连接区域具有蛋白质形成的焊接线网络,焊接线也称嵴线（图11-2,3）,封闭了细胞与细胞之间的空隙.上皮细胞层对小分子的透性与嵴线的数量有关,有些紧密连接甚至连水分子都不能透过. 　　紧密连接的焊接线由跨膜细胞粘附分子构成,主要的跨膜蛋白为claudin和occludin,另外还有膜的外周蛋白ZO. 　　紧密连接的主要作用是封闭相邻细胞间的接缝,防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内,从而保证了机体内环境的相对稳定；消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间都存在紧密连接.后二者分别构成了脑血屏障和睾血屏障,能保护这些重要器官和组织免受异物侵害.在各种组织中紧密连接对一些小分子的密封程度有所不同,例如小肠上皮细胞的紧密连接对Na+的渗漏程度比膀胱上皮大1万倍. 　　图11-1紧密连接位于上皮细胞的上端 　　图11-2兔子上皮细胞的紧密连接（冰冻蚀刻） 　　图11-3 紧密连接的模式图 　　（二）间壁连接（septate junctions） 　　是存在于无脊椎动物上皮细胞的紧密连接（图11-4）.连接蛋白呈梯子状排列,形状非常规则,连接的细胞内骨架成分为肌动蛋白纤维.在果蝇中一种叫做discs-large的蛋白参与形成间壁连接,突变品种不仅不能形成间壁连接,还产生瘤突. 　　图11-4 间壁连接存在于无脊椎动物 　　二、锚定连接 　　（一）粘合带与粘合斑 　　粘合带（adhesion belt）呈带状环绕细胞,一般位于上皮细胞顶侧面的紧密连接下方（图11-5）.在粘合带处相邻细胞的间隙约15～20nm. 　　图11-5 粘合带位于紧密连接下方 　　间隙中的粘合分子为E-钙粘素（图11-6）.在质膜的内侧有几种附着蛋白与钙粘素结合在一起,这些附着蛋白包括：α-,β-,γ-连锁蛋白（catenin）、粘着斑蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和片珠蛋白（plakoslobin）. 　　图11-6 粘合带结构模型 　　粘合带处的质膜下方有与质膜平行排列的肌动蛋白束,钙粘蛋白通过附着蛋白与肌动蛋白束相结合.于是,相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙粘蛋白和附着蛋白编织成了一个广泛的网络,把相邻细胞联合在一起. 　　粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间,通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来.连接处的质膜呈盘状,称为粘合斑. 　　（二）桥粒与半桥粒 　　桥粒（desmosome）存在于承受强拉力的组织中,如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中（图11-7）.相邻细胞间形成纽扣状结构,细胞膜之间的间隙约30nm,质膜下方有细胞质附着蛋白质,如片珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等,形成一厚约15～20nm的致密斑.斑上有中间纤维相连,中间纤维的性质因细胞类型而异,如：在上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments）,在心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）.桥粒中间为钙粘素（desmoglein及desmocollin）.因此相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络（图11-8）. 　　图11-7 桥粒位于粘合带下方 　　图11-8 桥粒的结构模型 　　半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒,位于上皮细胞基面与基膜之间（图11-9）,它桥粒的不同之处在于：①只在质膜内侧形成桥粒斑结构,其另一侧为基膜；②穿膜连接蛋白为整合素（integrin）而不是钙粘素,整合素是细胞外基质的受体蛋白；③细胞内的附着蛋白为角蛋白（keratin）. 　　图11-9 半桥粒连接上皮细胞基面和基膜 　　三、通讯连接 　　（一）间隙连接 　　间隙连接（gap junction） 存在于大多数动物组织.在连接处相邻细胞间有2～4nm的缝隙（图11-10）,而且连接区域比紧密连接大得多,最大直径可达0.3μm.在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒,是构成间隙连接的基本单位,称连接子（connexon）,由6个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成,直径8nm,中心形成一个直径约1.5nm的孔道(图11-11).通过向细胞内注射分子量不同的染料,证明间隙连接的通道可以允许分子量小于1.5KD的分子通过.这表明细胞内的小分子,如无机盐离子、糖、氨基酸、核苷酸和维生素等有可能通过间隙连接的孔隙. 　　间隙连接的通透性是可调节的.在实验条件下,降低细胞PH值,或升高钙离子浓度均可降低间隙连接的通透性.当细胞破损时,大量钙离子进入,导致间隙连接关闭,以免正常细胞受到伤害. 　　图11-10 间隙连接电镜照片 　　图11-11 左,连接子电镜照片；右,间隙连接模型 　　间隙连接的功能包括： 　　1．参与细胞分化：胚胎发育的早期,细胞间通过间隙连接相互协调发育和分化.小分子物质即可在一定细胞群范围内,以分泌源为中心,建立起递变的扩散浓度梯度,以不同的分子浓度为处于梯度范围内的细胞提供”位置信息”（positional information）,从而诱导细胞按其在胚胎中所处的局部位置向着一定方向分化. 　　2．协调代谢：例如,在体外培养条件下,把不能利用外源次黄嘌呤合成核酸的突变型成纤维细胞和野生型成纤维细胞共同培养,则两种细胞都能吸收次黄嘌呤合成核酸.如果破坏细胞间的间隙连接,则突变型细胞不能吸收次黄嘌呤合成核酸. 　　3、构成电紧张突触：平滑肌、心肌、神经末梢间均存在的这种间隙连接,称为电紧张突触（electrotonic synapses）.电紧张突触无须依赖神经递质或信息物质即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞. 　　（二）胞间连丝 　　胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接.是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道,直径约20～40nm.因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）.通道中有一由膜围成的筒状结构,称为连丝小管（desmotubule）.连丝小管由光面内质网特化而成,管的两端与内质网相连.连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间,填充有一圈细胞质溶质（cytosol）.一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递(图11-12). 　　图11-12 胞间连丝结构模型 　　胞间连丝在功能上与动物细胞间的间隙连接类似,它允许分子量小于800Da的分子通过,在相邻细胞间起通讯作用.但通过胞间连丝的分子运输也要受到调节.实验证明,在胞间连丝正常的情况下,有些低分子量的染料分子却不能通过.然而某些植物病毒能制造特殊的蛋白质,这种蛋白质同胞间连丝结合后,可使胞间连丝的有效孔径扩大,使病毒粒子得以通过胞间连丝在植物体内自由播散和感染. 　　胞间连丝还对细胞分化起一定作用.在高等植物中,顶端分生组织的细胞分化与胞间连丝的分布有着相应的关系.随着细胞的生长和延长,侧壁上的胞间连丝逐渐减少,而横壁上的却仍保持很多.植物相邻细胞间的细胞核可经胞间连丝穿壁. 　　（三）化学突触 　　化学突触（synapse）是存在于可兴奋细胞间的一种连接方式,其作用是通过释放神经递质来传导兴奋.由突触前膜(presynaptic membrane)、突触后膜(postsynaptic membrane)和突触间隙(synaptic cleft)三部分组成（图11-13、14）. 　　图11-13 化学突触的结构（具有小囊泡的一侧为突触前膜） 　　突触前神经元的突起末梢膨大呈球形,称突触小体(synaptic knob).突触小体贴附在突触后神经元的胞体或突起的表面形成突触.突触小体的膜称突触前膜,与突触前膜相对的胞体膜或突起的膜称突触后膜,两膜之间称为突触间隙.间隙的宽度约20-30nm,内含有粘多糖和糖蛋白等物质. 　　突触小体内有许多囊泡,称突触小泡(synaptic vesicle),内含神经递质.当神经冲动传到突触前膜,突触小泡释放神经递质,为突触后膜的受体接受（配体门通道）,引起突触后膜离子通透性改变,膜去极化或超极化. 　　图11-14 化学突触的结构模型 　　表10-1各种连接的比较 　　封闭连接 　　紧密连接 　　上皮组织 　　间壁连接 　　只存在于无脊椎动物中 　　锚定连接 　　连接肌动蛋白 　　粘合带 　　上皮组织 　　粘合斑 　　上皮细胞基部 　　连接中间纤维 　　桥粒 　　心肌、表皮 　　半桥粒 　　上皮细胞基部 　　通讯连接 　　间隙连接 　　大多数动物组织中 　　化学突触 　　神经细胞间和神经—肌肉间 　　胞间连丝 　　植物细胞间 　　图11-15 几类细胞连接的比较 　　第二节 细胞粘附分子 　　细胞粘附分子（cell adhesion molecule,CAM）是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子.可大致分为五类：钙粘素、选择素、免疫球蛋白超家族、整合素及透明质酸粘素. 　　细胞粘附分子都是跨膜糖蛋白,分子结构由三部分组成：①胞外区,肽链的N端部分,带有糖链,负责与配体的识别；②跨膜区,多为一次跨膜；③胞质区,肽链的C端部分,一般较小,或与质膜下的骨架成分直接相连,或与胞内的化学信号分子相连,以活化信号转导途径. 　　多数细胞粘附分子的作用依赖于二价阳离子,如Ca2＋,Mg2＋.细胞粘附分子的作用机制有三种模式（图11-16）：两相邻细胞表面的同种CAM分子间的相互识别与结合（亲同性粘附）；两相邻细胞表面的不同种CAM分子间的相互识别与结合（亲异性粘附）；两相邻细胞表面的相同CAM分子借细胞外的连接分子相互识别与结合. 　　图11-16 细胞粘附分子的作用方式 　　一、钙粘素 　　钙粘素（cadherin）属亲同性CAM,其作用依赖于Ca2＋.至今已鉴定出30种以上钙粘素（表10-2）,分布于不同的组织. 　　图11-17 钙粘素结构模型 　　钙粘素分子结构同源性很高,其胞外部分形成5个结构域,其中4个同源,均含Ca2＋结合部位（图11-17）.决定钙粘素结合特异性的部位在靠N末端的一个结构域中,只要变更其中2个氨基酸残基即可使结合特异性由E-钙粘素转变为P-钙粘素.钙粘素分子的胞质部分是最高度保守的区域,参与信号转导. 　　钙粘素通过不同的连接蛋白质与不同的细胞骨架成分相连,如E-钙粘素通过α-、β-、γ-连锁蛋白（catenin）以及粘着斑蛋白（vinculin）、锚蛋白、α辅肌动蛋白等与肌动蛋白纤维相连；桥粒中的desmoglein及desmocollin则通过桥粒致密斑与中间纤维相连. 　　表10-2 哺乳动物细胞表面的主要钙粘素分子 　　名称 　　主要分布组织 　　E-钙粘素 　　着床前的胚胎、上皮细胞（在带状粘合处特别集中） 　　P-钙粘素 　　胎盘滋养层细胞、心、肺、小肠 　　N-钙粘素 　　胚胎中胚层、神经外胚层、神经系统（脑、神经节）、心、肺 　　M-钙粘素 　　成肌细胞、骨骼肌细胞 　　R-粘素 　　视网膜神经细胞、神经胶质细胞 　　Ksp-钙粘素 　　肾 　　OB-钙粘素 　　成骨细胞 　　VB-钙粘素 　　脉管内皮细胞 　　desmoglein 　　桥粒 　　desmocollin 　　桥粒 　　钙粘素的作用主要有以下几个方面： 　　1．介导细胞连接,在成年脊椎动物,E-钙粘素是保持上皮细胞相互粘合的主要CAM,是粘合带的主要构成成分.桥粒中的钙粘素就是desmoglein及desmocollin. 　　2．参与细胞分化,钙粘素对于胚胎细胞的早期分化及成体组织（尤其是上皮及神经组织）的构筑有重要作用.在发育过程中通过调控钙粘素表达的种类与数量可决定胚胎细胞间的相互作用（粘合、分离、迁移、再粘合）,从而通过细胞的微环境,影响细胞的分化,参与器官形成过程. 　　3．抑制细胞迁移,很多种癌组织中细胞表面的E钙粘素减少或消失,以致癌细胞易从瘤块脱落,成为侵袭与转移的前提.因而有人将E钙粘素视为转移抑制分子. 　　二、选择素 　　选择素（selectin）属亲异性CAM,其作用依赖于Ca2＋.主要参与白细胞与脉管内皮细胞之间的识别与粘合.已知选择素有三种：L选择素、E选择素及P选择素（图11-18）. 　　图11-18 选择素结构模型 　　选择素的胞外区由三个结构域构成：N端的C型凝集素结构域,EGF样结构域、重复次数不同的补体结合蛋白结构域；通过凝集素结构域来识别糖蛋白及糖脂分子上的糖配体. 　　E选择素及P选择素所识别与结合的糖配体为唾液酸化及岩藻糖化的N乙酰氨基乳糖结构（sLeX及sLeA）.sLeA结构存在于髓系白细胞表面（其中包括L选择素）分子中.多种肿瘤细胞表面也存在sLeX及sLeA结构. 　　P选择素贮存于血小板的α颗粒及内皮细胞的Weibel-Palade小体.炎症时活化的内皮细胞表面首先出现P选择素,随后出现E选择素.它们对于召集白细胞到达炎症部位具有重要作用. 　　E选择素存在于活化的血管内皮细胞表面.炎症组织释放的白细胞介素I（IL-1）及肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子可活化脉管内皮细胞,刺激E选择素的合成. 　　L选择素广泛存在于各种白细胞的表面,参与炎症部位白细胞的出脉管过程.白细胞表面L选择素分子上的sLeA与活化的内皮细胞表面的P选择素及E选择素之间的识别与结合,可召集血液中快速流动的白细胞在炎症部位的脉管内皮上减速滚动（即通过粘附、分离、再粘附……,如此循环往复）,最后穿过血管进入炎症部位. 　　三、免疫球蛋白超家族 　　免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily,Ig-SF）包括分子结构中含有免疫球蛋白（Ig）样结构域的所有分子,一般不依赖于Ca2＋.免疫球蛋白样结构域系指借二硫键维系的两组反向平行β折叠结构（图11-19）. 　　图11-19 Ig-SF的结构模型 　　除免疫球蛋白外,还包括T细胞受体,B细胞受体,MHC及细胞粘附分子（Ig-CAM）等.有的属于亲同性CAM,如各种神经细胞粘附分子（N-CAM）及血小板-内皮细胞粘附分子（Pe-CAM）；有的属于亲异性CAM,如细胞间粘附分子（I-CAM）及脉管细胞粘附分子（V-CAM）等.I-CAM及V-CAM的配体都是整合素. 　　N-CAM有20余种异型分子,它们在神经发育及神经细胞间相互作用上有重要作用. 　　I-CAM及V-CAM在活化的血管内皮细胞表达.炎症时,活化的内皮细胞表面的I-CAM可与白细胞表面的αLβ2及巨噬细胞表面的αMβ2相结合；V-CAM则可与白细胞的α4β1整合素相结合.它们继上述选择素介导的白细胞与内皮细胞的粘合作用之后使在内皮上滚动的白细胞固着于炎症部位的脉管内皮,并发生铺展,进而分泌水解酶而穿出脉管壁. 　　四、整合素 　　整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子,其作用依赖于Ca2＋.介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用（图11-20）.几乎所有动植物细胞均表达整合素. 　　图11-20 整合素结构模型 　　整合素是由α （120~185kD）和β（90~110kD）两个亚单位形成的异二聚体.迄今已发现16种α亚单位和9种β亚单位.它们按不同的组合构成20余种整合素. 　　α亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域,胞质区近膜处都有一个非常保守的KXGFFKR序列,与整合素活性的调节有关. 　　含β1亚单位的整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附.含β2亚单位的整合素主要存在于各种白细胞表面,介导细胞间的相互作用.β3亚单位的整合素主要存在于血小板表面,介导血小板的聚集,并参与血栓形成.除β4可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合,α6β4整合素以层粘连蛋白为配体,参与形成半桥粒（图11-21）. 　　图11-21 半桥粒处的α6β4整合素 　　五、透明质酸粘素 　　透明质酸粘素（hyaladherin）包括可结合透明质酸糖链的一类分子,具有相似的氨基酸序列和空间构象.CD44族是其中的一个成员,分子量范围为85 KD~250KD,介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质间的相互作用,同样是由胞外,跨膜及胞质三个部分构成的糖蛋白,糖链为硫酸软骨素及硫酸乙酰肝素.CD44肽链的N端可结合透明质酸,故CD44也被视为透明质酸的受体. 　　CD44的功能包括： ①与透明质酸、纤粘连蛋白及胶原结合,介导细胞与细胞外基质之间的粘附；②参与细胞对透明质酸的摄取及降解；③参与淋巴细胞归巢；④参与T细胞的活化；⑤促进细胞迁移. 　　CD44在很多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织为高,并与肿瘤细胞的成瘤性、侵袭性及淋巴结转移性有关.

细胞连接是细胞间的联系结构，是细胞质膜局部区域特化形成的，在结构上包括膜特化部分、质膜下的胞质部分及质膜外细胞间的部分。细胞连接是多细胞有机体中相邻细胞之间通过细胞质膜相互联系, 协同作用的重要基础。在脊椎动物中，细胞连接可分为：粘着连接和桥粒（属于锚定连接）间隙连接，（属于通讯连接）通讯连接还包括神经细胞突触连接和植物细胞的胞间连丝紧密连接（封闭连接的主要形式）在无脊椎动物中，有多种细胞连接方式，如：间壁连接（属于封闭连接）粘着连接和桥粒（属于锚定连接）　通过细胞的骨架系统将细胞或细胞与基质相连成一个坚挺、有序的细胞群体，使细胞间、细胞与基质间具有抵抗机械张力的牢固粘合。锚定连接在组织内分布很广泛,在上皮组织,心肌和子宫颈等组织中含量尤为丰富。 　　特点：通过肌动蛋白丝或中等纤维相连。 　　一锚定连接的构成 　　1、参与锚定连接的骨架系统可分两种不同形式: 　　⑴与中间纤维相连的锚定连接主要包括桥粒和半桥粒； 　　⑵与肌动蛋白纤维相连的锚定连接主要包括粘合带与粘合斑。 　　2、构成锚定连接的蛋白可分成两类: 　　⑴细胞内附着蛋白，将特定的细胞骨架成分(中间纤维或微丝)同连接复合体结合在一起。 　　⑵跨膜连接的糖蛋白,其细胞内的部分与附着蛋白相连，细胞外的部分与相邻细胞的跨膜连接糖蛋白相互作用或与胞外基质相互作用。 　　二锚定连接的类型、结构与功能 　　1、中间纤维相连的锚定连接 　　⑴桥粒：又称点状桥粒，位于粘合带下方。是细胞间形成的钮扣式的连接结构，跨膜蛋白（钙粘素）通过附着蛋白（致密斑）与中间纤维相联系，提供细胞内中间纤维的锚定位点。中间纤维横贯细胞，形成网状结构，同时还通过桥粒与相邻细胞连成一体，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。桥粒（desmosome）存在于承受强拉力的组织中，如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中。相邻细胞间形成纽扣状结构，细胞膜之间的间隙约30nm，质膜下方有细胞质附着蛋白质，如片珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等，形成一厚约15～20nm的致密斑。斑上有中间纤维相连，中间纤维的性质因细胞类型而异，如：在上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments），在心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）。桥粒中间为钙粘素（desmoglein及desmocollin）。因此相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络。 　　主要构成单位是跨膜蛋白、附着蛋白、中间纤维。胰蛋白酶、胶原酶及透明质酸酶皆可破坏跨膜蛋白的胞外结构，使桥粒分离；Ca2+是必需的，故螯合剂也可使之分离。 　　⑵半桥粒：半桥粒相当于半个桥粒，但其功能和化学组成与桥粒不同。它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞锚定在基底膜上, 在半桥粒中，中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内。存在于上皮组织基底层细胞靠近基底膜处，防止机械力造成细胞与基膜脱离。半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒，位于上皮细胞基面与基膜之间，它桥粒的不同之处在于：①只在质膜内侧形成桥粒斑结构，其另一侧为基膜；②穿膜连接蛋白为整合素（integrin）而不是钙粘素，整合素是细胞外基质的受体蛋白；③细胞内的附着蛋白为角蛋白（keratin）。 　　2、与肌动蛋白纤维相连的锚定连接 　　粘合带（adhesion belt）呈带状环绕细胞，一般位于上皮细胞顶侧面的紧密连接下方。在粘合带处相邻细胞的间隙约15～20nm。 　　间隙中的粘合分子为E-钙粘素。在质膜的内侧有几种附着蛋白与钙粘素结合在一起，这些附着蛋白包括：α-，β-，γ-连锁蛋白（catenin）、粘着斑蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和片珠蛋白（plakoslobin）。 　　粘合带处的质膜下方有与质膜平行排列的肌动蛋白束，钙粘蛋白通过附着蛋白与肌动蛋白束相结合。于是，相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙粘蛋白和附着蛋白编织成了一个广泛的网络，把相邻细胞联合在一起。 　　粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间，通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来。连接处的质膜呈盘状，称为粘合斑。 　　⑴粘合带：又称带状桥粒，位于紧密连接下方，相邻细胞间形成一个连续的带状连接结构，跨膜蛋白通过微丝束间接将组织连接在一起，提高组织的机械张力。 　　E钙粘素（依赖于Ca2+的粘附分子）为跨膜蛋白的主要成分。存在于上皮细胞近顶部、紧密连接的下端，呈一环形的带状。相邻细胞的间隙约15～20nm。 　　⑵粘合斑：细胞通过肌动蛋白纤维和整联蛋白与细胞外基质之间的连接方式，微丝束通过附着蛋白锚定在连接部位的跨膜蛋白上。存在于某些细胞的基底，呈局限性斑状。其形成对细胞迁移是不可缺少的。体外培养的细胞常通过粘着斑粘附于培养皿上。间隙连接（属于通讯连接）是动物细胞间最普遍的细胞连接，是在相互接触的细胞之间建立的有孔道的、由连接蛋白形成的亲水性跨膜通道，允许无机离子、第二信使及水溶性小分子量的代谢物质从中通过，从而沟通细胞达到代谢与功能的统一。在细胞生长、细胞增殖与分化、组织稳态、肿瘤发生、伤口愈合等生理和病理生理过程中具有重要作用。越来越多的研究表明，构成间隙连接的连接蛋白基因的突变与人类的遗传性疾病相关，如外周神经病、耳聋、皮肤病、白内障、眼牙指发育不全综合征及先天性心脏病等。 　　1、间隙连接结构 　　⑴间隙连接处相邻细胞质膜间的间隙为2～3nm 。 　　⑵连接子(connexon) 是间隙连接的基本单位。 　　间隙连接最重要的特征是间隙中丛集的圆柱形颗粒，这些圆柱形颗粒是一对6个亚单位排列成的中间有孔道的结构每一个六聚体称为连接子，连接子两两相对分别整合在两相邻细胞的质膜中。构成连接子的亚单位为连接蛋白。 　　连接子中心形成一个直径约1.5nm的孔道。通道直径通常受一些因素如膜电位、胞内pH值及Ca2+浓度等因素的调节而处于动态变化中。膜电位低落时通道关闭；pH值下降或Ca2+浓度升高均可通过改变连接蛋白的构象而使通道直径变小，甚至关闭。 　　⑶连接单位由两个连接子对接构成。一般来说，只有相同或相似的连接蛋白形成的连接子才能在细胞间建立间隙连接 　　2、间隙连接的蛋白成分 　　⑴已分离20余种构成连接子的蛋白,属同一蛋白家族,其分子量26—60KD不等； 　　⑵连接子蛋白具有4个α-螺旋的跨膜区，是该蛋白家族最保守的区域。 　　⑶连接子蛋白的一级结构都比较保守, 并有相似的抗原性。 　　⑷不同类型细胞表达不同的连接子蛋白，间隙连接的孔径与调控机制有所不同。 　　3、间隙连接的功能及其调节机制 　　⑴间隙连接在代谢偶联中的作用：使代谢物（如氨基酸、葡萄糖、核苷酸、维生素等）及第二信使（cAMP、Ca2+等）直接在细胞之间流通。 　　①间隙连接允许小分子代谢物和信号分子通过, 是细胞间代谢偶联的基础 　　②代谢偶联现象在体外培养细胞中的证实 　　③代谢偶联作用在协调细胞群体的生物学功能方面起重要作用. 　　⑵间隙连接在神经冲动信息传递过程中的作用：在由具有电兴奋性的细胞构成的组织中，通过间隙连接建立的电偶联对其功能的协调一致具有重要作用。 　　例如：神经细胞之间的电偶联（带电离子，一般为H+，通过间隙连接通道由一个细胞内直接进入另一个细胞内）使动作电位迅速在细胞之间传播，从而没有化学突触传播兴奋时出现的时间上的延迟。 　　①电突触快速实现细胞间信号通讯 　　②间隙连接调节和修饰相互独立的神经元群的行为 　　⑶间隙连接在早期胚胎发育和细胞分化过程中具有重要 　　①胚胎发育中细胞间的偶联提供信号物质的通路,从而为某一特定细胞提供它的“位置信息”，并根据其位置影响其分化。 　　②肿瘤细胞之间间隙的连接明显减少或消失，间隙连接类似“肿瘤抑制因子”。 　　⑷间隙连接对细胞增殖的控制也有一定作用。如将转化细胞与正常细胞共培养，通常几乎不能在两种细胞间建立间隙连接，转化细胞的增殖不受抑制；当用一定诱导剂使转化细胞与正常细胞之间建立间隙连接后转化细胞的生长即受到抑制；当封闭正常细胞与转化细胞之间的通道后转化细胞的生长失控复现。 　　⑸间隙连接的通透性是可以调节的。 　　①降低胞质中的pH值和提高自由Ca2+的浓度都可以使其通透性降低 　　②间隙连接的通透性受两侧电压梯度的调控及细胞外化学信号的调控 。神经细胞间的化学突触 　　存在于可兴奋细胞之间的细胞连接方式,它通过释放神经递质来传导神经冲动。 　　化学突触（synapse）是存在于可兴奋细胞间的一种连接方式，其作用是通过释放神经递质来传导兴奋。由突触前膜(presynaptic membrane)、突触后膜(postsynaptic membrane)和突触间隙(synaptic cleft)三部分组成。 　　突触前神经元的突起末梢膨大呈球形，称突触小体(synaptic knob)。突触小体贴附在突触后神经元的胞体或突起的表面形成突触。突触小体的膜称突触前膜，与突触前膜相对的胞体膜或突起的膜称突触后膜，两膜之间称为突触间隙。间隙的宽度约20-30nm，内含有粘多糖和糖蛋白等物质。 　　突触小体内有许多囊泡，称突触小泡(synaptic vesicle)，内含神经递质。当神经冲动传到突触前膜，突触小泡释放神经递质，为突触后膜的受体接受（配体门通道），引起突触后膜离子通透性改变，膜去极化或超极化。 　　三 胞间连丝：高等植物细胞之间通过胞间连丝相互连接,完成细胞间的通讯联络。 　　胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接。是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道，直径约20～40nm。因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）。通道中有一由膜围成的筒状结构，称为连丝小管（desmotubule）。连丝小管由光面内质网特化而成，管的两端与内质网相连。连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间，填充有一圈细胞质溶质（cytosol）。一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递。 　　〔1〕胞间连丝结构 　　相邻细胞质膜共同构成的直径20-40nm的管状结构 　　〔2〕胞间连丝的功能 　　a实现细胞间由信号介导的物质有选择性的转运； 　　b实现细胞间的电传导； 　　c在发育过程中，胞间连丝结构的改变可以调节植物细胞间的物质运输。　细胞连接的粘附分子 (adhirin molecule of cell surface,CAM) 　　同种类型细胞间的彼此粘连是许多组织结构的基本特征。细胞与细胞间的粘连是由特定的细胞粘附分子所介导的。细胞粘附分子是细胞表面分子，多为糖蛋白，是一类介导细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附作用的膜表面糖蛋白。粘附分子的特征　　1、结构特点：分子结构分为三个部分：⑴胞外区：肽链的N端部分，一般比较大，带有糖链；⑵跨膜区：可单次或多次跨膜；⑶胞质部分：肽链的C端，一般较小，与膜骨架系统相结合，或与信息系统相连。 　　2、粘连分子均为整合膜蛋白，在胞内与细胞骨架成分相连； 　　3、多数要依赖Ca2+或Mg2+才起作用。粘连分子的类型　　1、钙粘素 　　属同亲性（只与表达同类钙粘素的细胞粘附）CAM，依赖Ca2+的细胞粘连糖蛋白，介导依赖Ca2+的细胞粘着和从胞外到细胞质传递信号。对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有主要作用。根据分布组织不同分为五类，N、P、E、M、R-钙粘素，30多个成员的糖蛋白家族，分子的同源性很高。 　　2、选择素 　　属异亲性CAM，依赖于Ca2+的能与特异糖基识别并相结合的糖蛋白，在血流状态下介导白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘附。 　　P—选择素：表达于血管内皮细胞、血小板、E—选择素：表达于血管内皮细胞； L—选择素：表达于白细胞表面。 　　3、免疫球蛋白超家族的CAM：许多与Ig分子结构相似、编码基因同源的蛋白分子，主要以膜蛋白形式存在于细胞表面，参与细胞识别与信号传递，介导同亲性细胞粘着或介导异亲性细胞粘着,但其粘着作用不依赖Ca2+。 　　4、整合素 　　属异亲性CAM，作用依赖于Ca2+，介导细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的识别与结合，在细胞内外信号转导中起着十分重要的作用。由a和b两个亚基形成的异源二聚体糖蛋白。人体细胞中已发现16种a链和8种b链，它们相互配合形成22种不同的二聚体整合素，可与不同的配基结合，从而介导细胞与基质、细胞与细胞之间的粘着。粘着方式　　1、细胞中主要的粘着因子家族 　　2、与细胞锚定连接相关的粘着因子 　　3、非锚定连接的细胞粘着因子及其作用部位紧密连接（封闭连接的主要形式）又称封闭小带（zonula occludens），存在于脊椎动物的上皮细胞间，长度约50-400nm，相邻细胞之间的质膜紧密结合，没有缝隙。在电镜下可以看到连接区域具有蛋白质形成的焊接线网络，焊接线也称嵴线，封闭了细胞与细胞之间的空隙。上皮细胞层对小分子的透性与嵴线的数量有关，有些紧密连接甚至连水分子都不能透过。 　　紧密连接的焊接线由跨膜细胞粘附分子构成，主要的跨膜蛋白为claudin和occludin，另外还有膜的外周蛋白ZO。 　　紧密连接的主要作用是封闭相邻细胞间的接缝，防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内，从而保证了机体内环境的相对稳定；消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间都存在紧密连接。后二者分别构成了脑血屏障和睾血屏障，能保护这些重要器官和组织免受异物侵害。在各种组织中紧密连接对一些小分子的密封程度有所不同，例如小肠上皮细胞的紧密连接对Na+的渗漏程度比膀胱上皮大1万倍。 　　又称不通透连接或闭锁连接，具有连接相邻细胞、封闭细胞间隙的通透及分隔极性上皮细胞质膜外叶顶区与基侧区等三重功能。 　　一 紧密连接是封闭连接的主要形式，普遍存在于脊椎动物体表及体内各种腔道和腺体上皮细胞之间。是指相邻细胞质膜直接紧密地连接在一起，能阻止溶液中的分子特别是大分子沿着细胞间的缝隙渗入体内，维持细胞一个稳定的内环境。 　　其特点是：通过跨膜蛋白相连。 　　二 紧密连接的结构：细胞质膜上由跨膜蛋白紧密排列形成脊线，相邻细胞的脊线相对应连接。在不同的组织中紧密连接的程度不一样，程度的大小根据脊线的多少判断。 　　大分子绝对不可通过，对小分子及水的封闭程度则因组织而异。 　　如：葡萄糖的运输：消化腔→小肠上皮细胞→结缔组织。 　　三 紧密连接的功能 　　1、形成渗漏屏障，起重要的封闭作用； 　　2、隔离作用，使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能； 　　3、支持功能。 　　紧密连接一般存在于上皮细胞之间。Ca2+是形成紧密连接所必需的，因而体外用适当的蛋白酶及螯合剂处理上皮组织均可使紧密连接分离。 　　四紧密连接嵴线中的两类蛋白： 　　〔1〕封闭蛋白，跨膜四次的膜蛋白（60KD）； 　　〔2〕claudin蛋白家族（现已发现15种以上） 在无脊椎动物中，有多种细胞连接方式，如：间壁连接是存在于无脊椎动物上皮细胞的紧密连接。连接蛋白呈梯子状排列，形状非常规则，连接的细胞内骨架成分为肌动蛋白纤维。在果蝇中一种叫做discs-large的蛋白参与形成间壁连接，突变品种不仅不能形成间壁连接，还产生瘤突。

1. A. DNA转录成RNA在翻译成蛋白质时，是三个碱基翻译一个氨基酸。现在该蛋白质两条肽链上一共有1420+840=2260个氨基酸，相应的，RNA上有2260*3=6780个碱基，DNA上有6780*2=4520个碱基，而DNA上的碱基都是成对的，也就是说，DNA上有6780对碱基。而DNA上每一对碱都是由一个嘌呤和一个嘧啶组成的，因此整个基因的翻译区有6780个嘧啶碱基，而每条基因还有一些不参与转录的碱基，因此说至少有6780个嘧啶碱基。 B. 蛋白质的主要功能是由肽链的空间结构决定的。氨基酸的种类也有关系，但不是主要的。 2. 生物膜的特定功能是由糖蛋白决定的，蛋白质是由基因决定的，但糖类不是基因决定的啊。

细胞表面的粘附因子细胞粘附分子（cell adhesion molecule,CAM）是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子.可大致分为五类：钙粘素，选择素，免疫球蛋白超家族，整合素及透明质酸粘素.细胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子结构由三部分组成：①胞外区，肽链的N端部分，带有糖链，负责与配体的识别；②跨膜区，多为一次跨膜；③胞质区，肽链的C端部分，一般较小，或与质膜下的骨架成分直接相连，或与胞内的化学信号分子相连，以活化信号转导途径.细胞粘附分子的作用方式钙粘素的作用主要有以下几个方面：⒈介导细胞连接，在成年脊椎动物，E-钙粘素是保持上皮细胞相互粘合的主要CAM，是粘合带的主要构成成分.桥粒中的钙粘素就是desmoglein及desmocollin.⒉参与细胞分化，钙粘素对于胚胎细胞的早期分化及成体组织（尤其是上皮及神经组织）的构筑有重要作用.在发育过程中通过调控钙粘素表达的种类与数量可决定胚胎细胞间的相互作用（粘合，分离，迁移，再粘合），从而通过细胞的微环境，影响细胞的分化，参与器官形成过程.⒊抑制细胞迁移，很多种癌组织中细胞表面的E钙粘素减少或消失，以致癌细胞易从瘤块脱落，成为侵袭与转移的前提.因而有人将E钙粘素视为转移抑制分子.

在免疫组化中，CD31 是主要用于证明内皮细胞组织的存在，用于评估肿瘤血管生成，这可能意味着一个快速增长的肿瘤的程度。恶性血管内皮细胞通常也保留抗原，所以，CD31 免疫组织化学方法还可以用于证明血管瘤和 血管肉瘤。它还可证明在小淋巴细胞和淋巴细胞性淋巴瘤，但CD31并非他们特异的标志分子 。是一种新的、激活后表达水平不发生明显变化的抑制细胞诱导亚群的表面标记。从外周血新鲜分离的CD4细胞中，CD31McAb主要与CD45RA亚群反应，对B细胞合成IgG辅助作用不明显，对ConA和自身MHC（自身MLR）反应较为敏感；而CD31-的CD4细胞群中，发现有大量辅助B细胞合成IgG的活性和对某些抗原刺激的回忆反应。CD45RA 的CD4细胞大激活后，尽管细胞表面丢失CD45RA，但表面CD31的表达仍不发生明显变化；而CD45RO CD45RA-的CD4细胞激活后不能获得CD31表达。由于CD31在CD4细胞激活后仍不变化，对于鉴别抑制细胞诱导亚群和辅助细胞诱导亚群是一种有用的标志。许多粘附分子如CD11a/CD18(LFA-1)LFA-3,CD2和CD29（VLAβ链）主要表达在CD45RO T细胞表面。而CD31则表达在CD45RA CD4细胞表面。抗CD31McAb作用于naiveT细胞能触发其VLA-4介导的粘附作用。内皮细胞表面CD31及其配体与T细胞表面CD31及其配体相互作用很可能触发整合素介导的粘附作用。CD31如何参与CD45RA CD4 T细胞功能以及诱导抑制性T细胞产生还有待进一步研究。

细胞连接的类型：一封闭连接或闭锁连接：紧密连接；二锚定连接：1、与中间纤维相关的锚定连接：桥粒和半桥粒；2、与肌动蛋白纤维相关的锚定连接：粘合带和粘合斑；三通讯连接：间隙连接。紧密连接是封闭连接的主要形式，普遍存在于脊椎动物体表及体内各种腔道和腺体上皮细胞之间。是指相邻细胞质膜直接紧密地连接在一起，能阻止溶液中的分子特别是大分子沿着细胞间的缝隙渗入体内，维持细胞一个稳定的内环境。紧密连接具有：1、形成渗漏屏障，起重要的封闭作用；2、隔离作用，使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能；3、支持功能。桥粒：又称点状桥粒，位于粘合带下方。是细胞间形成的钮扣式的连接结构，跨膜蛋白（钙粘素）通过附着蛋白（致密斑）与中间纤维相联系，提供细胞内中间纤维的锚定位点。中间纤维横贯细胞，形成网状结构，同时还通过桥粒与相邻细胞连成一体，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。半桥粒相当于半个桥粒，但其功能和化学组成与桥粒不同。它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞锚定在基底膜上,在半桥粒中，中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内。存在于上皮组织基底层细胞靠近基底膜处，防止机械力造成细胞与基膜脱离。粘合带：又称带状桥粒，位于紧密连接下方，相邻细胞间形成一个连续的带状连接结构，跨膜蛋白通过微丝束间接将组织连接在一起，提高组织的机械张力。粘合斑：细胞通过肌动蛋白纤维和整联蛋白与细胞外基质之间的连接方式，微丝束通过附着蛋白锚定在连接部位的跨膜蛋白上。存在于某些细胞的基底，呈局限性斑状。其形成对细胞迁移是不可缺少的。体外培养的细胞常通过粘着斑粘附于培养皿上。间隙连接：是动物细胞间最普遍的细胞连接，是在相互接触的细胞之间建立的有孔道的连接结构，允许无机离子及水溶性小分子物质从中通过，从而沟通细胞达到代谢与功能的统一。间隙连接在代谢偶联中的作用：使代谢物（如氨基酸、葡萄糖、核苷酸、维生素等）及第二信使（cAMP、Ca2+等）直接在细胞之间流通。间隙连接在神经冲动信息传递过程中的作用：在由具有电兴奋性的细胞构成的组织中，通过间隙连接建立的电偶联对其功能的协调一致具有重要作用。间隙连接在早期胚胎发育和细胞分化过程中具有重要；间隙连接对细胞增殖的控制也有一定作用。

细胞生物学中cd分子什么意思免疫细胞间相互识别的物质基础是细胞膜分子,包括细胞表面的多种抗原、受体或其他分子.人类白细胞分化抗原（humanleukocytedifferentiationantigen,HLA）是指血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中,出现或消失的细胞表面标记分子.白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白,含有胞膜外区、跨膜区和胞质区.有些血细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（glycosyl－phosphatidylinsitol,GPI）连接方式,锚定在细胞膜上,有少量白细胞分化抗原是碳水化合物.　　采用单克隆抗体鉴定方法识别的白细胞分化抗原称CD（clusterdifferentiation）抗原.检测CD抗原是实验室识别细胞及不同分化阶段细胞或细胞亚群最主要的方法.人类CD抗原编码已从CD1至CD166,与T细胞识别、粘附、活化有关的CD分子主要有CD3、CD4、CD8、CD2、CD28、CD58和CD40L；与B细胞识别、粘附、活化有关的CD分子主要有CD79、CD19、CD21、CD81、CD80、CD86和CD40等.许多粘附分子也属于膜分化抗原,因此大部分粘附分子已有CD的命名编号,仅少部分粘附分子尚无CD编号.其实说白了就是免疫细胞表面一种受体.

原因：其实主要是因为在太空中呆的太久了，地球环境和太空是误差很大的，而因为长时间的在太空飞行，宇航员会出现肌肉萎缩的现象，这是需要回到地球后经常几个月的调离才可以恢复。长期待在太空后，身体内部的变化主要体现在骨头和肌肉上，由于缺乏运动和重力，身体负担极小。在太空，人体便会急速流失这两种重要身体结构。骨质的流失是非常危险的。返回地表后，人体不仅要重新承担自己的体重，还要承受总重大约20千克的舱内服，航天员如果剧烈运动便极易骨折。所以自己出舱简直是玩命，即便抬他们出来的人也得特别小心，毕竟曾经的铁人回来之后暂时都是“玻璃人”。扩展资料1、月球上没有大气层，也就没有空气阻力，无法使用降落伞，只能靠反向推进或软体接触减速，但月球质量比地球小得多，引力自然也小所以可以软着陆。2、火星也没有大气层，质量是地球的2/5是月球的2.5倍，有人航天器应该也采用软着陆。宇航员在漫长的路途中，应通过弹簧机械的锻炼器材保持肌肉不会因为长期不用而萎缩。参考资料来源：人民网-为什么宇航员回到地球都是被抬出返回舱的

1.细胞粘附　 OPN通过依赖RGD序列(αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ1、α8β1)和非依赖RGD序列(α4β1、α9β1)结合存在于细胞表面上的多种整合素受体，起细胞粘附作用。OPN能粘附转化的JB6细胞和HL60细胞(αvβ5和α4β1受体)，且OPN以非RGD形式结合转化的成纤维细胞，凝血酶断裂的OPN能增强OPN与APP活化和佛波酯活化的血小板和B淋巴细胞的粘附以及T细胞的粘附。2.细胞募集　在体外OPN是一种化学趋化剂，外源性OPN以剂量依赖性方式(5.0~40 mg/L)指导成纤维细胞的迁移；它能刺激大鼠和牛平滑肌细胞的迁移，能支持粘附到人和小鼠T细胞，在体内皮下注射OPN后，在注射部位附近，OPN可以直接地诱导趋化作用并间接协助M向其它趋化剂移动。此外OPN还能促进破骨细胞和B细胞的趋化作用。3.细胞因子表达 OPN加强Th1并抑制Th2细胞因子的表达，它通过LPS刺激直接诱导产生IL-12，抑制IL-10的表达。对IL-12的作用是依赖OPN磷酸化。OPN可以使早期Th1细胞因子应答极化。OPN还协同刺激人T细胞增殖并促进人单个核细胞表达Th1细胞因子。关节内OPN作为产生IL-1、NO和PGE2的一种固有的抑制剂。4.信号转导 骨桥蛋白作为一种基质功能性非胶原蛋白，主要通过两种机制发挥细胞信号分子的作用。一是以分子内RGD基元与整合蛋白(integrin)家族分子结合;二是与细胞表面粘附性糖蛋白CD44以非RGD依赖方式结合。两种作用方式均通过激活细胞内特异性信号传导系统而介导细胞粘附、迁移和增殖。OPN与整合素受体结合后启动信号转导级联反应，促进基因表达的改变，并诱导NF-КB活性，OPN能诱导骨骼蛋白的粘附斑激酶(FAK)和桩蛋白(Paxillin)的磷酸化改变，还能影响胞内Ca2+浓度。5.肿瘤发生和转移 基质来源的肿瘤，通常与OPN表达增强有关，OPN的过分表达与人胃癌进展有关。OPN通过刺激细胞信号转导促进肿瘤恶性发展并能加强转移性细胞的生存。OPN作为前列腺癌的生长和发展的旁分泌和自分泌的调节剂，重组OPN通过结合H因子，能使这些肿瘤细胞生存下来。6.矿化作用 OPN含有与细胞外基质的矿物质表面相互作用的酸性结构域。OPN能抑制培养的血管平滑肌细胞的钙化作用。7.细胞免疫 OPN敲除后小鼠存在Th1介导的免疫缺陷，角膜感染HSV-1后，OPN敲除的小鼠不能对HSV表现迟发超敏反应，也没有发生HSV伴随的角膜炎，编码OPN基因与小鼠抗立克次氏体基因(RicR)邻近，引起OPN早期缺陷的RicR等位基因与立克次氏体感染有关，而高水平表达的OPN的小鼠对立克次氏体病有抵抗力，OPN在Th1细胞介导的肉芽肿的形成中起重要作用。8.其他 它能引起单核细胞分化;加速血管生成;参与组织重建，如骨吸收、血管生成和创口愈合等;诱导尿激酶型纤溶酶原激活剂(UPA)的表达;抑制内皮细胞的凋亡;通过LPS和IFN-γ抑制肾小管上皮细胞的诱导型NO合酶(iNOS)的活性;OPN是小鼠M?的INOS的一种负反馈调节剂。它还与动脉粥样硬化，自身免疫性疾病和其它炎症性疾病(肺纤维化)有关。

外泌体是指包含了复杂 RNA 和蛋白质的小膜泡 (30-150nm)，现今，其特指直径在40-100nm的盘状囊泡。1983年，外泌体首次于绵羊网织红细胞中被发现， 1987年Johnstone将其命名为“exosome”。多种细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体。其主要来源于细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中 。所有培养的细胞类型均可分泌外泌体，且外泌体天然存在于体液中，包括血液、唾液、尿液、脑脊液和乳汁中。 有关他们分泌和摄取及其组成、“运载物”和相应功能的精确分子机制刚刚开始研究。 外泌体被视为特异性分泌的膜泡，参与细胞间通讯，对外泌体的研究兴趣日益增长，无论是研究其功能还是了解如何将其用于微创诊断的开发。1983年，外泌体首次于绵羊网织红细胞中被发现， 1987年Johnstone将其命名为“exosome”。现今，其特指直径在40-100nm的盘状囊泡。多种细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体。其主要来源于细胞内内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中 。外泌体富含胆固醇和鞘磷脂。2007年， Valadi等发现鼠的肥大细胞分泌 的 exosome可以被人的肥大细胞捕获，并且其携带的mRNA成分可以进入细胞浆中可以被翻译成蛋白质，不仅仅是mRNA，exosomes所转移的microRNA同样具有生物活性，在进入靶细胞后可以靶向调节细胞中mRNA的水平。这一发现使得研究人员对exosome的研究热情激增，截止已经通过286项研究发现了41860种蛋白质、2838种microRNA、3408种mRNA。一类外泌体中常见的细胞质蛋白是Rabs蛋白，是鸟苷酸三磷酸酶(GTPases,)家族的一种。它可以调节外泌体膜与受体细胞的融合，有文献报道称RAB4, RAB5和 RAB11主要出现于早期以及回收的核内体中，RAB7 和 RAB9主要出现于晚期的核内体。现有大量的研究发现外泌体中含有40种RAB蛋白。除了RAB蛋白，外泌体中富含具有外泌体膜交换以及融合作用的膜联蛋白（包括膜联蛋白1、2、4、5、6、7、11等）。外泌体膜上富含参与外泌体运输的四跨膜蛋白家族（CD63, CD81 和CD9)）、热休克蛋白家族（(HSP60, HSP70, HSPA5, CCT2 和HSP90以及一些细胞特异性的蛋白包括A33（结肠上皮细胞来源）、MHC-Ⅱ(抗原提呈细胞来源)、CD86(抗原提呈细胞来源)以及乳凝集素（不成熟的树突状细胞）。其它一些外泌体中的蛋白包括多种的代谢类的酶（GAPDH, 烯醇化酶 1, 醛缩酶 1, PKM2, PGK1, PDIA3, GSTP1,DPP4, AHCY, TPL1, 抗氧化蛋白, P4HB, LDH, 亲环素 A,FASN, MDH1 和CNP）、核糖体蛋白（RPS3）、信号转导因子（黑色素瘤分化相关因子, ARF1, CDC42, 人类红细胞膜整合蛋白, SLC9A3R1）、粘附因子（MFGE8、整合素）、细胞骨架蛋白以及泛素等。

整联蛋白是一种跨膜的异质二聚体，它由两个非共价结合的跨膜亚基，即α和β亚基所组成。细胞外球形结构域是一个露出脂双分子层约20nm的头部，头部可同细胞外基质蛋白结合， 细胞内的尾部则与肌动蛋白相连。整联蛋白的两个亚基，α和β链都是糖基化的， 并通过非共价键结合在一起。整联蛋白同基质蛋白的结合需要二价阳离子， 如Ca2+ 、Mg2+ 等的参与。有些细胞外基质蛋白可被多种整联蛋白识别。 常见的几种整联蛋白及其配体　　亚单位主要细胞分布配体α1β1多种细胞类型胶原，层粘连蛋白α2β1多种细胞类型胶原，层粘连蛋白α4β1造血细胞纤连蛋白，VCAM-1α5β1成纤维细胞纤连蛋白αLβ2T淋巴细胞ICAM-1，ICAM-2αMβ2单核细胞血纤维蛋白原，ICAM-1αIIbβ3血小板血纤维蛋白原，纤连蛋白α6β4上皮细胞层粘连蛋白

蛋白质至少具有三级结构，这种情况下的蛋白质就是单体蛋白质，而具有四级结构的蛋白质就不是单体了，顾名思义，二聚体就是具有两个单体蛋白质的多聚蛋白质；分类上还有同源（homo-）二聚体和异源（heter-）二聚体之分，比方说，整合素（integrin）就是一种典型的异源二聚体蛋白质，由alpha和beta两种不同的亚基构成(多聚蛋白的单体成分称为“亚基”，具有几个单体就称为具有几个亚基)，也就是说，异源二聚体是两个不同的亚基组成的。而同源二聚体，正相反，构成蛋白质的两个单体是一样的，比方说，细胞间粘附连接的成分——VE-cadherin（血管内皮钙连蛋白）在细胞间就是形成同源二聚体后再与另一个细胞表面的二聚体再结合，homo-是“同”的词头，heter是“异”的词头，看英语时，就可以分别开了，呵呵，比方说同性恋和异性恋分别是homosexual和heterosexual

1、有丝分裂器 (mitotic apparatus) 即纺锤体(spindle),它是在有丝分裂期间,从中心粒形成的各种微管,包括动粒粒微管、极微管、星体微管等,它们的功能是将染色体均等分配到两个子细胞. 2、 次缢痕 次缢痕(secondary constriction) 　　是染色体上的一个缢缩部位,由于此处部分的DNA松懈,形成核仁组织区,故此变细.它的数量、位置和大小是某些染色体的重要形态特征.每种生物染色体组中至少有一条或一对染色体上有次缢痕. 3.信号肽 信号肽signal peptide：常指新合成多肽链中用于指导蛋白质跨膜转移（定位）的N-末端的氨基酸序列（有时不一定在N端）,至少含有一个带正电荷的氨基酸,中部有一高度疏水区以通过细胞膜. 　　信号肽假说认为,编码分泌蛋白的mRNA在翻译是首先合成的是N末端带有疏水氨基酸残基的信号肽,它被内质网膜上的受体识别并与之相结合.信号肽经由膜中蛋白质形成的孔道到达内质网内腔,随机被位于腔表面的信号肽酶水解,由于它的引导,新生的多肽就能够通过内质网膜进入腔内,最终被分泌到胞外. 4.粘合斑 粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间,通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来.连接处的质膜呈盘状,称为粘合斑 5.应力纤维 应力纤维 stress fiber 为存在于分裂间期细胞的纤维结构之一.单层培养的动物细胞,特别在成纤细胞更明显可见,多是沿细胞长轴方向长伸,其末端达至细胞膜.应力纤维进入细胞分裂期则消失.M．Heidenhain（1899）在固定的蝾螈胚细胞中发现细胞质性的纤维结构,接着又有在活细胞中存在同样的纤维结构的报道,以后也就把这种纤维结构称为应力纤维.现在,通过电镜观察和用荧光标记的H-酶解肌球蛋白与纤维的结合的方法以及用肌动蛋白抗体的间接荧光抗体法等,了解到应力纤维主要是由肌动蛋白纤维所成.通过间接荧光抗体法已经了解到的除肌动蛋白外,还有肌球蛋白、原肌球蛋白和a-辅肌动蛋白.另外对用激光作显微照射而切断了的应力纤维,在加Mg2+和ATP时则收缩. 三、简答题 1.举出几种微丝在非肌细胞中的功能表现形式. 哎,朋友,先答这些吧.

有人得了新冠睡的那么香是由于身体在增强免疫力。人在睡眠状态中，身体会释放细胞因子，这对免疫系统的调节非常重要。当人体受到病原攻击，细胞因子的需求量会增加，这也是人体发生任何感染后睡眠变多的理由。而且高质量的睡眠还能提高T细胞的效率。人体的免疫细胞会识别外来病原体，然后释放一种叫做整合素的蛋白质，整合素帮助t细胞消灭外来抗原，有研究发现，人在睡觉时阻断整合素和t细胞结合的促炎分子会降低。

- 01 - 外泌体的概念 上世纪80年代，外泌体首次被科学家发现，并且在很长时间内被认为是细胞的代谢产物。由于当时分析和研究的手段受限，外泌体的功能并不明晰。直到21世纪，科学家们才通过各种新技术，分离和提取出外泌体，并发现 外泌体在细胞之间充当重要的沟通介质，进而影响细胞而至组织的生理活动。 细胞可以通过分泌细胞外囊泡与临近细胞或者远端细胞进行通信，而外泌体正是其中一类尺寸小于200纳米的细胞外囊泡。外泌体是在多泡核内体或多泡体中产生的，并在这些囊泡与质膜融合时分泌。外泌体由与细胞类似的磷脂双分子层组成，该双分子层含有跨膜蛋白和胞质蛋白和RNA；外泌体的内部包含一系列蛋白质 （胞质、骨架和生长因子） 和传递特定功能线索的miRNAs。因此，外泌体可以通过其表面的磷脂双分子层上蛋白靶向到受体细胞。外泌体一旦附着在靶细胞上，可通过受体-配体相互作用诱导信号转导，或通过内吞和/或吞噬作用内化，甚至与靶细胞的细胞膜融合，将其内容物传递到靶细胞的胞质中，从而改变受体细胞的生理状态。外泌体具有良好的生物相容性，不易在机体内引发免疫排斥反应。 - 02 - 外泌体的提取 所有的细胞都可以分泌外泌体，机体的体液内和间质中均含有大量的外泌体。由于生物体内所含有的细胞或者蛋白非常丰富，因此从体内提取外泌体是非常困难的，而且外泌体来源的细胞也无法确定。 现如今有两类广泛使用的用于提纯外泌体的方法：超速离心法和Thermo Fisher等公司生产的提纯试剂盒。 超速离心法，主要是通过将实验室培养干细胞所得到的培养基通过滤膜滤掉尺寸较大的细胞碎片及细胞外囊泡后，通过超速离心机在100,000g的离心力的作用下富集得到外泌体。 提纯试剂盒，主要是通过试剂包被外泌体，使其尺寸和重量增大，从而在10,000g的离心力即可得到外泌体。试剂盒的使用有导致外泌体污染的风险，在科研领域超速离心法更为常见。 - 03 - 外泌体的生物学特性 由于外泌体在再生医美领域显示出极大前景，这也迎来产业化合作的新浪潮，眼下外泌体似乎已经成为下一个生物医药的黄金赛道。科学家们普遍认为， 外泌体具有其独特的生物学特征，可以反映来源细胞的表型 。 图 5 外泌体促进皮肤修复 不同细胞分泌不同的外泌体，因此外泌体的应用是多种多样的。一方面， 外泌体被认为是多种癌症的疾病诊断生物标志物。 外泌体独特的miRNA谱图和疾病载体作用，使得其频繁出现在卵巢癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌和结肠癌。另一方面， 外泌体也可以作为细胞信号传导的有效媒介而广泛用于医学再生领域。 例如，它们能够将RNA和蛋白质的信息从来源细胞转移到周围环境中的其他细胞。实验证明，来自小鼠胚胎干细胞的外泌体在体外促进了小鼠造血干细胞的存活和扩展，同时也上调了受体细胞中与多能性相关的转录因子。干细胞来源的外泌体与生物材料相结合，促进骨组织以及关节软骨的修复和再生。 在皮肤组织再生中，外泌体的应用尤其广泛。 如脂肪源外泌体能通过减少IFN-α的分泌而发挥免疫抑制作用，从而抑制T细胞的激活。此外，外泌体含有免疫调节蛋白如TNF-α、巨噬细胞集落刺激因子 （MCSF） ，从而通过良好的炎症调节保证了伤口愈合。而在皮肤愈合过程中，外泌体则能通过优化成纤维细胞特性加速皮肤伤口愈合。在一项研究中发现，外泌体上调199个miRNA，下调93个miRNA，促进真皮成纤维细胞增殖和分化，加速皮肤再生。 图 6 外泌体促进皮肤细胞增殖 总而言之，干细胞来源的外泌体作用广泛。 在皮肤再生中，外泌体可以通过调控炎症、促进皮肤修复等多方面提供作用；在疾病发展中，外泌体也参与多种病理通路。 在未来，无论是组织再生、皮肤修复、还是疾病研究，外泌体都将在其中扮演重要角色。 - 04 - 外泌体的缺陷 外泌体具有诸多优点，在医用再生中具有难以忽视的价值。然而，外泌体的应用却还有所局限。 最适用于提纯外泌体的超速离心法，在提纯得到外泌体的过程中会导致大量的外泌体损失，至少80%的外泌体会因为收集的损失或者在超离过程中其独特的磷脂双分子层的膜破碎而无法维持其正常形态。 此外，外泌体在提纯后其保存比较困难，需要保存的试剂具有与体液类似的渗透压从而维持其磷脂双分子层的膜结构，否则其内含的具有生物功能的蛋白质和miRNAs也容易失去活性。另外，外泌体起到信号传导作用，但本身并不会提供结构支持。因此，在修复领域，外泌体难以单独使用。 - 05 - 细胞外基质：外泌体的最佳搭档 所有细胞均可分泌外泌体，外泌体充当着细胞之间信息交流的介质，因此外泌体生理功能的实现是通过一个细胞“出”而“进”入到另一个细胞内。在组织内部，必然要穿越细胞外基质。 因此，外泌体更适合作为细胞外基质的一部分来发挥价值，而细胞外基质的独特生理结构和生理稳态一来可以帮助维持外泌体的活性、二来也能与外泌体协同作用，实现更好的修复和再生效果。 细胞外基质是外泌体最理想的载体 在医用再生领域，科学家们研究各种各样的生物材料，并与外泌体进行复合促进组织的修复和新生。细胞外基质无疑是最安全的并且可以与外泌体协同发挥作用的生物材料。细胞外基质本身即源于人体，具有多元的组成 （胶原蛋白、弹性蛋白、层黏连蛋白等等） 。 一方面， 细胞外基质能够起到结构支持作用，作为承载材料提供组织再生的根基 ；另一方面， 细胞外基质中复杂的结构和靶点可以维持外泌体的活性，从而高效发挥外泌体的性能 。外泌体可以通过进入细胞内发挥其优异的生物学功能， 而细胞外基质作为载体即可以为细胞的黏附和迁移提供平台。如果没有细胞外基质所提供的平台，那么外泌体会很快随着体内的生理循环和代谢而流失，从而失去了其作用效果。众所周知，外泌体价格昂贵。 当外泌体由细胞外基质承载、由细胞外基质保护时，才会更好地提高其生物利用度 ，取得更好的修复效果。 细胞外基质提供适应的修复微环境 组织修复和再生，与细胞微环境息息相关。简单来说，微环境由两个基本组成部分组成，一个是细胞外基质 （ECM） ，而另一个是细胞分泌的外泌体、生长因子等功能性物质。二者缺一不可，彼此相辅相成、紧密结合。因此，光有外泌体，没有细胞外基质是远远不行的。 其实，除去细胞外基质 对外泌体的负载和保护作用，其本身也具备出众的再生和修复能力 。除了提供细胞存在的平台，细胞外基质的多元组成既可以为细胞的生理活动提供养分，并驻留在原位，成为机体自身的细胞外基质的一部分；又能够通过其本身的生物学特性来协同外泌体，实现更好的修复和再生效果。在经典的修复再生过程中，细胞外基质可以调节干细胞的表型和表达，而外泌体则含有控制干细胞分化的表型特异性指导因子 （miRNA，RNA和蛋白质）。 简而言之， 细胞外基质可以从拓扑结构、生物力学、功能靶点等多个维度与外泌体、生物因子共同作用，从而形成适于组织修复的胞外微环境。 首先，细胞外基质所含有的多种蛋白、多糖成分构建出其独特的三维结构和表面拓扑学特征。除支撑组织的生理形态外，还能够调控募集细胞的黏附、增殖和分化行为。近年来，人们更是发现细胞外基质构建的拓扑学结构与免疫细胞的免疫应答等行为息息相关，进而调控组织再生。 再者， 细胞外基质本身具有其独特的生物力学性质 。不同弹性模量、不同硬度的基质，能够引发细胞的不同表现行为和分化方向，也会引起细胞分泌和募集因子的不同。 细胞外基质极为多元的组成能提供不同的生物学效果，从而建立修复微环境 。举例来说，细胞外基质中的纤连蛋白因可与细胞表面的整合素蛋白的α5β1结合，充当修复过程中细胞与细胞外基质交流沟通的重要参与者，并且调控细胞的黏附、增殖、形态和分化等行为；蛋白聚糖通过参与调节细胞外基质的组装和维持，并通过与生长因子的相互作用参与细胞增殖等细胞行为，在组织的生理和生物力学功能中发挥重要作用。正是由于细胞外基质打下的坚实基础，才能让外泌体、细胞因子等活性成分进一步“锦上添花”。 另外，近几年研究中还发现，细胞外基质的结构能结合和锚定多种生长因子（如VEGF，HGF等）、多肽短链。一方面， 通过构型调整来更好地发挥其生物活性 ；另一方面，则能 形成生长因子梯度，从而介导修复和再生过程的进行 。可以想象，这是唯有细胞外基质才能实现的高度复杂而有序的生物过程。相比之下，仅仅使用外泌体完全无法实现上述空间上的介导过程。这也解释了为何直接使用外泌体或生长因子时，往往修复和再生效果并不如人所愿。 关于细胞外基质和外泌体之间的作用，目前依然还在不断研究中。然而，我们已经可以知道的是： 细胞外基质是组织再生的舞台，而外泌体则是舞台上的演员 。 演员可以让舞台更加 熠熠生辉 ， 但舞台却是整个根基所在 。 二者有机结合，则能带来最好的演出效果。 - 06 - 细胞外基质/外泌体组合的应用 目前，细胞外基质/外泌体这一组合有了不少应用实例，其作用效果极为明显。 国外的研究中， 以细胞外基质中的胶原为支架组成并负载外泌体。 这一体系增加了外泌体在体内的保留时间、延长了释放过程，同时也在心脏组织的修复中取得了更好的效果。无独有偶，在另一项研究中，科学家则利用了仿细胞外基质的丝蛋白/壳聚糖复合体系，并通过慢性糖尿病患者皮肤创面愈合模型来考察了作用效果。可以发现， 这一仿细胞外基质和外泌体体系具有协同作用，能加速皮肤创面再生。 而国内的部分研究则更进一步，将“全成分”的细胞外基质、玻尿酸、外泌体结合，并考察了其在人体上的作用效果。从临床实验中可以发现，该体系能够显著淡化眼纹，令眼部更显年轻态。随着年龄的增加， 部肌肤胶原蛋 流失增加，弹性纤维 化断裂，基底层上真皮与表皮连接不再那么紧密。于是乎，就产生了各类细纹。而通过细胞外基质、玻尿酸、外泌体这一复合体系，一方面外源性途径引入了胶原、糖胺聚糖等重要基质成分，撑起来了眼周结构；另一方面通过其本身的生物学效应，内源性途径增加细胞外基质分泌。通过双管齐下的方式，迅速起效。 - 07 - 文末小结 随着技术的进步，外泌体已经越来越被人们熟知，其应用也愈加广泛。外泌体是具有纳米尺寸的细胞囊泡，具有高生物活性，能参与细胞之间的交流，调控炎症水平、促进组织再生。然而，外泌体提取较为困难，本身也不具备结构性的功能，因此单独使用有所局限。 作为细胞外基质中的一部分，当外泌体回到细胞外基质中时，能够发挥出更为强大的作用，更起到“锦上添花”的效果。细胞外基质一方面是外泌体最理想的载体，帮助维持外泌体的活性；另一方面细胞外基质能够构建出最适宜再生的细胞外微环境，从而让外泌体能更加有的放矢。 目前，国内外相关的研究正如火如荼地进行中。相信，不久的将来，细胞外基质/外泌体这样的明星组合会越来越多地出现在我们面前。 参考文献 谁持彩练当空舞 ：干细胞基础与临床研究进展 — END — - 科普 情怀 责任 -

OPN分布广泛并受多种因素的调控，能与许多物质结合。(1)结合多种整合素受体:已发现αvβ1、αvβ3、αvβ5、α5β1、α8β1、α4β1和α9β1等7种整合素能与OPN结合，2个α4β1整合素结合部位位于OPN的N-末端凝血酶片酸的38 aa结构域上，α9β1能结合凝血酶断裂的OPN N-末端上新型识别序列SVVYGLR。(2)与CD44变异体(CD44V)结合:CD44V以非RGD序列结合OPN的C末端和N末端结构域。(3)与补体H因子结合:OPN能以高亲和力结合H因子，调节补体活性。(4)与胰岛素样生长因子结合蛋白-5(IGFBP-5)结合。(5)其他:羟基磷灰石(HA)、纤连蛋白(FN)、Ⅰ型胶原和骨钙蛋白都能与OPN结合。非磷酸化OPN(np69)能与可溶性FN形成免疫复合物，而磷酸化OPN(pp69)能结合细胞表面相关的FN。 OPN有磷酸化和去磷酸化两种形式，磷酸化修饰是影响OPN活性的一个重要因素。多种激酶对OPN中丝氨酸、苏氨酸残基发生磷酸化有不同部位，发生蛋白磷酸化部位不同可能是其组织特异性的原因之一。磷酸化后的OPN与细胞表面整合素受体结合，而去磷酸化OPN则能与CD44受体结合，从而引起不同的效应。完整的OPN分子经凝血酶剪切成为两个大小不同的肽段，剪切后隐含于蛋白氨基酸链内部的受体结合部位RGD序列得以暴露，能够介导RGD序列依赖的黑色素瘤细胞的粘附和迁移，而完整的OPN分子则不具有这样的功能。骨桥蛋白基因5"上游-94~-80、-124~-115及-439~-409序列为启动子或增强子顺式作用元件，它们与相应的反式作用因子结合后，增强骨桥蛋白基因的表达，但在三者中，后者的作用较前二者弱。-107~-105区域为负调控元件，该元件与相应的反式作用因子结合后，降低骨桥蛋白的表达活性。 OPN表达受激素生长因子，癌基因产物的调控。不同的细胞类型可能有不同的调节机制，种因素能调控OPN的表达:(1)感染和损伤能使T细胞和MФ的OPN上调表达。(2)骨激素:VitD3通过OPN启动子的VDRE应答元件刺激OPN基因转录，VitD3和视黄酸都能使正常和转化的大鼠骨细胞产生OPN，甲状腺激素(PTH)能显著地减少大鼠成骨细胞肉瘤细胞系ROS17/2.8的OPN量。VitE能抑制大鼠肾OPN mRNA表达。(3)性激素:17β-雌二醇和孕酮都能诱导OPN的产生，雌激素能抑制平滑肌细胞(VSMC)表达OPN。(4)细胞因子:IL-1能上向调节大鼠新月形肾小球肾炎表达OPN，并能调节成骨细胞表达OPN mRNA;Hoxa-9抑制TGF-β诱导OPN基因转录;FGF亦能诱导OPN基因的表达，瘤坏死因子(TNF-α)、血小板源性生长因子(PDGF)、白细胞介素-1、成纤维生长因子(FGF)、转化生长因子β(TGF-β)和内皮生长因子(EGF)均能诱导OPN基因的表达，PDGF、bFGF、EGF、TGFβ、AngII等能够刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞表达骨桥蛋白分子。(5)葡萄糖和血清:高浓度的葡萄糖通过PKC依赖途径和己糖胺途径增强大鼠主动脉平滑肌细胞表达OPN;血清活化的血管平滑肌细胞高水平表达OPN mRNA。(6)肾素-血管紧张素系统(RAS):肾局部远段小管的RAS能上调OPN的产生，血管紧张素Ⅱ能直接增加人心脏OPN的表达。(7)钠盐饮食:高盐饮食能增强完整肾或培养的肾细胞表达OPN，而缺钠饮食能减少大鼠肾表达OPN。(8)其他:低氧能刺激OPN mRNA转录水平及OPN的产生，TPA、癌基因(ras)能诱导OPN mR-NA的转录。患IgA肾病的病人尿分泌OPN减少，振荡液体流动通过胞内Ca2+动员和MAPK活化调节OPN基因。AngⅡ能直接增加心脏OPN的表达。高蛋白和高胆固醇饮食可以诱导肾表达骨桥蛋白。脂多糖(LPS)和一氧化氮(NO)激活的巨噬细胞，可诱导OPN基因表达和蛋白质的分泌。肿瘤促进剂佛波酯可通过激活多种转录调控因子而增强骨桥蛋白基因表达。

scRNAseq免疫细胞注释： 髓系细胞包括DCs，单核细胞，巨噬细胞，粒细胞 单核细胞可以分化为巨噬细胞或树突状细胞 Conventional DCs can be distinguished from macrophages through their expression of the conventional DC lineage transcription factor ZBTB46 , and a grouping of additional cell surface markers (most importantly CD26 ) 3 . 参考： 各型DC介绍 你的单细胞数据里面能区分出来4种树突细胞吗？ 人的外周血单核细胞主要根据CD14和CD16（FCGR3A）的表达来区分: classical (CD14 ++ CD16 - ) non-classical (CD14 + CD16 ++ ) intermediate (CD14 ++ CD16 + ) 鼠的外周单核： Ly-6C high CCR2 high CX3CR1 low ：经典单核 Ly-6C low CCR2 low CX3CR1 high ：非经典单核，在LFA-1整合素的介导下在血管周围游走，吞噬受损内皮细胞，维持血管完整性和稳态，因此也被称为vascular macrophages。这类单核以Nr4a1依赖的方式从经典单核分化而来。这类单核细胞缺乏core macrophage transcripts比如MertK。 参考： https://www.thermofisher.cn/cn/zh/home/life-science/cell-analysis/cell-analysis-learning-center/immunology-at-work/monocyte-cell-overview.html 两种CCR2 - 的巨噬亚群是embronic progenitors (卵黄囊和胎肝) 起源的，通过local proliferation来维持数目稳定，不依赖于外周单核的influx，而且它们通常表现为CX3CR1 high F4/80 high CD11b low 。和CCR2 + 的巨噬相比，这类细胞较少表达炎症介质，细胞因子和趋化因子，可能主要起到组织修复功能（表达IGF1，促进血管生成）。这两类CCR2 - 的巨噬细胞相比，CCR2 - MHC II high 的巨噬细胞抗原呈递和刺激T细胞反应能力更强。 CCR2 + 的巨噬亚群只占正常心脏巨噬细胞的5%-15%，由血单核influx并分化而来，通常为CX3CR1 int F4/80 low CD11b high 。有研究显示，组织原位CCR2 + MHC II high 巨噬细胞表面的TLR9可以识别心肌细胞损伤后释放的线粒体DNA并激活，随后释放中性粒细胞趋化因子CXCL2和CXCL5，引起neutrophil extravagation 1 。这类组织巨噬细胞在趋化monocyte方面是否起到了一样的作用目前尚不明确。和CCR2 - MHC II high 的巨噬细胞一样，这类细胞也具有抗原呈递和刺激T细胞反应能力(in vitro)。 在出现急性组织损伤例如MI，心脏的巨噬细胞会出现一个dramatic shift。心脏中浸润的主要巨噬细胞类型由组织原位巨噬细胞变成infiltrating CCR2 + 单核和CCR2 + 单核分化的巨噬。大体上说，infiltrating CCR2 + 巨噬通常被认为通过间接损伤心肌，招募白细胞和产生细胞因子等起到促炎和adverse remodeling作用。而infiltrating单核的作用和细胞命运收到环境影响很大。 中性粒细胞：Csf3r, Cd33, Mmp9, Retnlg, S100a8 这一篇也是张泽民老师的文章，髓系细胞注释做的非常详细。 这一篇是心衰病人心脏组织中的髓系细胞 根据Ccr2和Timd4来区分了TIMD4+CCR2-原位巨噬细胞和CCR2+招募来的巨噬。 Online Table1提供了组织原位巨噬细胞和MoMFs的差异基因列表，可以用来计算组织原位巨噬细胞和MoMFs的score。 参考文献：

　　楼上都没回答问题啊。　　相关的基因其实非常多，下面的文章可以回答你的问题。　　但是你要告诉你的老师，肿瘤转移相关的基因并没有研究得很彻底，实际上对转移机制的认识也不明确。很多基因其实就是行使正常的功能，不过被肿瘤细胞利用罢了。　　肿瘤转移相关基因及因子的研究进展　　发表时间：2011-1-7 9:50:17 来源：创新医学网医学编辑部推荐　　作者：符伟玉　梁念慈 作者单位：广东医学院生化教研室，广东湛江 524023　　【关键词】 转移相关基因;肿瘤;综述文献　　肿瘤转移是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的主要原因。目前已知肿瘤的侵袭、转移包括从原发部位浸润性生长、穿透细胞外基质、进入血管、淋巴管或体腔中游走、与靶器官黏附后向间质侵袭以及增殖形成转移灶等几个阶段，这是一个多步骤、多阶段、多基因的复杂过程。近年来，肿瘤分子生物学的研究重点逐渐转入分离和克隆肿瘤转移基因(MG)与肿瘤转移抑制基因(MSG)，并对这些基因的调控因子和转移过程中的作用机制进行深入研究，期望在基因水平揭示肿瘤转移的本质，为改进肿瘤的诊断方法和治疗手段提供依据。在细胞基因组中，具有促进肿瘤细胞浸润或转移潜能的基因称为肿瘤转移基因，这类基因亦称为肿瘤转移促进基因(metastasisue011enhancing gene)。MSG能抑制肿瘤细胞的转移，但不影响原发肿瘤的生长。研究表明，肿瘤细胞的浸润和转移过程中，不仅有多种基因的参与，而且还有一些相关因子、酶类和蛋白质等的共同作用及其调节。本文就肿瘤转移相关基因及其作用机制的近期研究进展作一综述。　　1 癌基因和抑癌基因与肿瘤转移的关系　　癌基因的活化及过度表达和抑癌基因的失活，在肿瘤发生过程中发挥重要作用，已得到人们的共识。近年来，越来越多的证据支持在肿瘤转移过程中，同样也需要多种癌基因和抑癌基因的参与。在肿瘤转移过程中目前较为确认的癌基因和抑癌基因有cue011met、Ras、Rho、myc、sis和突变型p53等。cue011met癌基因编码肝细胞生长因子/弥散因子的受体，该因子是上皮细胞有效的分裂原，同时也促进细胞流动和侵袭。cue011met癌基因的过度表达有利于肿瘤细胞在每一期演进过程中形成选择性的生长优势，而且扩增也为肿瘤细胞获得转移能力提供进一步的选择优势。cue011met基因早已被证实与包括骨肉瘤在内的多种肿瘤的进展有关[1]。Ras基因家族是较早发现的与肿瘤转移有关的癌基因。Webb等[2]对Ras基因诱导转移的机制进行了研究，他们利用V12ue011Hue011ras效应域突变剂破坏其激活下游靶区域的活性，无法诱导小鼠成纤维细胞NIH3T3的肺转移。但有活化V12ue011Hue011ras基因表达的成纤维细胞，则可通过Rafue011MAPK1/2旁路引起肺转移。说明Ras是通过作用于信号传导途径发挥诱导转移功能的。　　Rho家族属于小分子G结合蛋白的Ras超家族，和Ras超家族的所有成员一样，Rho家族蛋白在非活性鸟苷酸(GDP)结合形式和活性鸟苷酸(GTP)结合形式之间循环。Rho家族蛋白与GDP结合形式游离于胞质中;与GTP结合形式则作用于细胞内的效应因子。截止目前，Rho家族已被证实的成员有：Rho(RhoA、RhoB、RhoC)，Rac(Rac1、Rac2、Rac3、RhoG)，Cdc42(Cdc42H、g25K、TC10)，Rnd (RhoE/Rnd3、Rnd1/Rho6、Rnd2/Rho7)，RhoD和TTF等[3]。Rho家族是细胞骨架肌动蛋白的重要调节子，通过调控肌动蛋白细胞骨架影响细胞迁移，从而影响恶性肿瘤的侵袭和转移。而且，近年来的研究结果证实了由Rho因子介导的细胞表面分子信号转导途径的失调对于肿瘤转移的重要性：Clark等[4]使用基因芯片技术证实对于黑色素瘤，RhoC的过表达可以促进肿瘤的转移能力，通过RhoC显性失活突变体抑制RhoC表达则明显逆转其体内侵袭转移。Glidea等[5]则在胆囊癌中发现，RhoGDI2基因产物的缺失与胆囊癌的转移高度相关。　　越来越多的研究显示，抑癌基因的失活是肿瘤发生侵袭生长的主要原因，抑癌基因nm23和p53等在肿瘤侵袭转移中起重要作用。nm23基因定位于人17号染色体17q21.3ue01122，分为nm23ue011H1和nm23ue011H2两个亚型。nm23基因的低表达已经在多种高转移性肿瘤中被证实。研究显示，nm23与核苷酸二磷酸激酶(NDPK)高度同源、作用相似或一致，其表达异常可影响微管聚合，导致染色体畸变和非整倍体形成从而驱动肿瘤转移，也可通过影响细胞骨架构成或G蛋白介导的细胞信号转导通路参与肿瘤的发生[6]。Sun[7]等用放射线诱发p53突变，发现突变型p53可在转录水平激活编码内皮生长因子受体、基质金属蛋白酶(MMPs)和血栓素基因，但抑制多药耐药基因ue0111及碱性成纤维细胞生长因子基因表达。说明p53可调节多种转移相关基因的表达。CD44是一种跨膜糖蛋白，人类CD44基因定位于11号染色体短臂，全长约50kb，同一基因的不同剪切片段编码不同的CD44异构体。研究表明肿瘤转移与CD44异常转录有关，Pengguet等[8]发现CD44分子过表达可引起膜-细胞骨架连接蛋白-ezrin的功能激活，从而可导致骨肉瘤细胞系转移能力的增强。　　2 ezrin蛋白　　ezrin是1981年由Bretscher在鸡的小肠上皮细胞刷状缘中首次被纯化的，为ERM家族中第一个被发现的成员，而ERM家族另外3个成员为：radixin、moesin和merlin。ezrin和其他ERM家族成员在细胞中有两种存在状态：一种是休眠状态，一种是激活状态。由于关键的C末端苏氨酸残基经Rho或PKC等途径磷酸化激活，再经膜上PIP2的招募作用，导致其在特定细胞区域的聚集。由于暴露的C末端尾部具有肌动蛋白细胞骨架结合位点，故通过ezrin的桥接作用，可将肌动蛋白细胞微丝与细胞膜相连，从而产生一系列细胞功能，如细胞形态的改变、细胞运动、黏附、有丝分裂、细胞极性等[9]。Orianue011Rousseau等[10]的实验显示，CD44、ezrin、met等有可能通过ezrin与CD44结合的功能域相互作用，并通过MEK/ERK信号传导途径，诱导瘤细胞侵袭表型的发生。　　2004年，Yu等[11]将Vil2基因(ezrin编码基因)转入低转移能力的细胞系，发现原不会转移的肿瘤细胞转移能力大大提高，说明ezrin的过表达可赋予肿瘤细胞高转移活性;在抑制了ezrin的表达后，原本具有高转移能力的细胞系转移能力大大下降。ezrin与肿瘤转移的密切相关性已为越来越多的研究者所认同，ezrin在促进肿瘤转移方面，存在着复杂的多种作用机制，探究ezrin过表达促进肿瘤转移机制方面的实验研究正在展开，是肿瘤转移机制研究新热点。　　3 整合素　　整合素(Integrins)是广泛存在于动植物细胞表面的一类细胞粘附分子，是由α和β两个亚单位形成的跨膜异二聚体。迄今已发现约18种α亚单位和8种β亚单位，它们按不同的组合构成20余种整合素。整合素是近年来肿瘤转移研究领域的一个热点，它作为细胞与周围基质相互作用的桥梁，参与肿瘤血管的生成，一直被认为和肿瘤转移高度相关[12]。降解细胞外基质ECM是肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤，MMPs是降解ECM的主要酶类。整合素能调节肿瘤细胞MMPs的表达和活性，Baronasue011Louell等[13]采用RTue011PCR及ELISA等方法检测了α2β1对黑色素瘤细胞基质金属蛋白酶(MMPs)的影响，结果发现α2β1可以不同情况的调节MMP1、MMP2、MMP3、MMP13和MMP14的表达和活性，而影响肿瘤细胞的转移。许多研究者先后采用αvβ3的拮抗剂SC268448、SM256和SD983等证实了整合素αvβ3在肿瘤血管生成的重要作用[14]。然而，同种整合素在不同类型细胞上的表达程度与迁移的关系不同，整合素对于肿瘤侵袭转移究竟是促进亦或是抑制，至今仍存有争议。　　4 缺氧诱导因子ue0111(HIFue0111)　　缺氧诱导因子ue0111(HIFue0111)是由Semenza等于1992年在缺氧诱导的肝细胞癌细胞株Hep3B细胞核提取物中发现的一种转录因子，并证实其在低氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体内。HIFue0111是由120kd的α亚基和91～94kd的β亚基构成异二聚体，两亚单位均含有bHLHue011PAS结构域，其中bHLH结构属于真核生物转录因子超家族，而PAS为bHLH家族的子类所共有，bHLH区负责和DNA结合，PAS区则与另一亚基形成二聚体。HIFue0111α是HIFue0111活性调节的主要亚基，决定HIFue0111的活性且只受低氧因素调节。在常氧条件下，HIFue0111α由其结构中的氧依赖降解结构域(ODD)控制，并通过泛素ue011蛋白酶体途径迅速降解，几乎检测不到HIFue0111α蛋白。但在缺氧和肿瘤细胞，HIFue0111α降解受阻，HIFue0111α在胞内积聚，并与缺氧反应基因的缺氧反应元件(HRE)上的HIFue0111结合位点(5"ue011TACGTGue0113")结合，促进缺氧反应基因的转录，引起细胞对缺氧的一系列适应性反应。缺氧反应基因涉及肿瘤血管生成、细胞能量代谢、肿瘤转移、离子代谢和儿茶酚胺代谢等多个方面[15]。　　研究表明，在缺氧组织中HIFue0111能够诱导在血管形成过程中起作用的VEGF等基因的表达，促进新生血管的形成，为瘤细胞侵袭和转移创造条件。VEGF基因具有缺氧调节位点(HRE)能被HIFue0111识别并结合。此外，缺氧还能够诱导一种RNA结合蛋白HUR的表达，而HUR能够结合VEGFmRNA3"末端非翻译区域(UTR)从而提高VEGF mRNA的稳定性。同时Ras基因的产物能够通过Raf/MEK/有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和PI3K/PDKue0111/AKT 途径活化HIFue0111α并提高其稳定性[16]。研究表明，在依赖生长因子的Ba/F3细胞株中，癌基因BCR/ABL能够促进HIFue0111的表达来诱导VEGF的表达。反之，Von Hippelue011Lindau(VHL)蛋白能够与泛素连接酶E3形成复合体促进HIFue0111的降解[17]。此外，抑癌基因p53也能通过结合HIFue0111α/P300和促进MDM2介导的HIFue0111α的泛素化和失活，最终导致VEGF表达量下降[18]。以上表明HIFue0111是研究VEGF表达调控的重点。Sun等[19]向肿瘤细胞内转染反义HIFue0111α质粒，发现可以下调VEGF的表达，减少肿瘤内MVD。此外，以HIFue0111α为治疗靶点的动物实验也证实，肿瘤中VEGF表达下调可以抑制肿瘤细胞的浸润和转移。因此，抑制HIFue0111α表达及转录活性有望成为一种治疗恶性肿瘤新的途径。　　5 结语　　以上简要介绍了几个近年来研究的热点基因，还有许多已知基因蛋白产物的新功能被不断发现。肿瘤转移是一个非常复杂的过程，对肿瘤转移的基因调控及其机制进行深入研究，可为利用新的基因治疗手段治疗恶性肿瘤开辟新的思路。目前对肿瘤转移的基因调控研究已做了许多工作，但仍有大量问题尚待解决。随着功能基因组和蛋白组计划的开展，人们对于肿瘤转移基因和转移抑制基因的表达调控、蛋白相互作用的认识必将跨入一个崭新的阶段

2. 1 　内皮抑素对血管内皮细胞的抑制作用　内皮抑素能特异性抑制血管内皮细胞在bFGF 诱导下的增殖,抑制内皮细胞的迁移,诱导内皮细胞凋亡,但对非内皮细胞,如平滑肌细胞、3T3 成纤维细胞、Lewis 肺癌细胞等均无抑制作用[5] 。Kim 等[6] 研究也证明,内皮抑素能抑制人脐静脉内皮细胞穿透人工基底膜的能力,且与抑制效果呈剂量依赖关系。2. 2 　内皮抑素对血管生成的抑制作用　目前,多种实验都能证实内皮抑素对生长的血管产生抑制作用,而对静止的血管组织不起作用。O"Reilly 等[1] 通过鸡胚绒毛尿囊膜(CAM) 实验,用大肠杆菌或杆状病毒表达的内皮抑素均显示出对鸡胚血管生成有明显抑制作用,且未见毒性反应。Bloch 等[7]研究证明内皮抑素并不影响小鼠伤口愈合、伤口收缩、伤口感染及伤口上皮再生,但能减少肉芽组织的形成。Yin 等[8]将携带内皮抑素基因的重组慢病毒注入由TNF 诱导的小鼠初期类风湿性关节炎的关节内,结果显示内皮抑素可抑制关节内血管生成及血管翳的形成,减缓类风湿性关节炎的进展。说明内皮抑素不仅可以抑制肿瘤血管新生,对病理性血管性炎症也有抑制作用。2. 3 　内皮抑素对肿瘤生长和转移的抑制作用　国内外许多学者利用重组内皮抑素蛋白或通过内皮抑素基因治疗实验表明,内皮抑素对多种实体瘤的生长和转移都能产生抑制作用。Bohen 用鼠重组内皮抑素几乎完全抑制小鼠Lewis 肺癌、黑素瘤、纤维素瘤、血管内皮瘤、肾细胞癌等原发灶肿瘤的生长,治疗6 周期后肿瘤进入休眠期,停药后肿瘤无复发,且未见转移灶发生,不产生耐药性。同时在细胞水平,也有实验证明内皮抑素能抑制肿瘤细胞在人工基底膜凝胶中的迁移[6] 。Perletti 等利用二甲基苯并蒽(DMBA) 诱发的大鼠乳腺癌动物模型, 连续4 周每天皮下注射内皮抑素20mg/ kg ,使肿瘤停药后4 周仍处于休眠状态,表明内皮抑素对原发肿瘤也有明显抑制作用。3 　内皮抑素的作用机制目前,内皮抑素抗血管生成治疗已经取得惊人的效果,但其作用机制尚未完全阐明,其可能的作用机制主要有:①通过下调β- 连环素(β- catenin) 的转录活性,抑制周期蛋白D1 的表达,引起内皮细胞G1 期阻滞[9] ;②下调抗凋亡蛋白Bcl - 2 和Bcl - XL 的表达,诱导内皮细胞凋亡[5] ;③与基质金属蛋白酶2 前体蛋白(pro - MMP2) 结合形成稳定复合体,阻止pro - MMP2 的激活,并抑制MMP2 和MMP1 的催化活性,从而抑制内皮细胞的迁移[6] ;④与原肌球蛋白结合,破坏微丝结构的完整性,使细胞运动功能丧失,诱导凋亡[10] ;⑤抑制c - myc 表达而抑制内皮细胞迁移;⑥通过肝素结合位点与内皮细胞表面的接头蛋白Shb 受体的SH2 区域结合,激活酪氨酸激酶信号转导系统,导致内皮细胞G1期阻滞, 诱导内皮细胞凋亡;⑦整合素α5β1 在调节bFGF 诱导的血管生成中起重要作用,内皮抑素可以和整合素α5β1 直接结合,影响内皮细胞同细胞外基质的黏附,抑制内皮细胞的迁移和生长[11] ;⑧抑制VEGF 受体KDR/ Flk - 1 酪氨酸磷酸化,从而抑制VEGF 与内皮细胞的结合,抑制VEGF 诱导的细胞外信号调节激酶ERK活性[12] 。4 　内皮抑素抗肿瘤血管生成治疗的研究4. 1 　直接使用重组内皮抑素蛋白目前重组内皮抑素基因工程表达系统主要有大肠杆菌表达系统、酵母表达系统、哺乳动物细胞表达系统等。大肠杆菌表达系统表达量高,但产物多以包涵体形式存在,不可溶解,难以复性,造成应用不便,虽然经过蛋白重新折叠可溶,但此过程会损失大量蛋白。哺乳动物细胞的表达产物活性高,但是表达量低,难以纯化。而用酵母表达产量高,易于纯化,活性高,特别是毕赤酵母表达系统被广泛地应用于内皮抑素的表达,目前美国用于I期临床试验的内皮抑素就是毕赤酵母的表达产物。O"Reilly 等[1]利用大肠杆菌表达的内皮抑素注入荷瘤小鼠体内,2. 5 mg/ kg 使Lewis 肺癌移植瘤体积缩小53 % ,10 mg/ kg 则瘤体体积缩小97 % ,增至20 mg/ kg ,原发瘤几乎完全萎缩,而0. 3 mg/ (kg·d) 的内皮抑素就能完全抑制Lewis 肺癌转移灶的生长。4. 2 　通过载体转导内皮抑素基因通过适当载体转导内皮抑素基因,使其在体内长期、稳定表达生物活性高的内皮抑素,有效地弥补了蛋白治疗的不足。已证实质粒、脂质体、腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒及慢病毒等都是有效的载体。相对非病毒载体,应用病毒载体转染后可获得更高的内皮抑素血浆浓度。Feld2man 等[13]将表达内皮抑素的腺病毒重组体经尾静脉注入MC38 腺癌小鼠体内,小鼠血浆内皮抑素浓度高达1 770 ng/ ml ,使相对不易感染腺病毒的MC38 腺癌抑制率仍达40 %。4. 3 　其他治疗方法Joki 等[14] 将内皮抑素基因转导到某些细胞内,再将这种可分泌内皮抑素的细胞用藻酸盐包裹成微胶囊,注入大脑内后细胞可抵御机体排斥和组织中酶的消化,持续分泌一定有效浓度的内皮抑素,并有效地抑制了神经胶质瘤的生长。同样,通过微量泵持续给药的方法也能使体内内皮抑素的浓度保持稳定,抑瘤效果明显强于间断给药。国内学者徐根兴等[15]利用青春双歧杆菌作载体,将内皮抑素基因导入双歧杆菌后注入肿瘤小鼠尾静脉内,检验发现只在实体瘤中存在青春双歧杆菌,而其他正常组织未见青春双歧杆菌,同时也高效地抑制了肿瘤的生长和血管新生。而且他们还用转人内皮抑素基因双歧杆菌制成口服制剂,经多例晚期实体肿瘤志愿者临床试验证明,其对肝癌、胃癌、肠癌、肺癌等实体肿瘤的治疗有较好的抑瘤效果。5 　问题与展望内皮抑素从发现到进入目前Ⅱ期临床试验,短短数年时间,取得的进展令世人倍受鼓舞。实验表明内皮抑素特异性抑制血管内皮细胞作用肯定,对多种依赖血管生成的实体瘤都有抑制作用,且无耐药性和明显毒副作用,为肿瘤的临床治疗开辟了一条新路。随着内皮抑素作用机制的完全阐明,及如何大规模的生产、纯化高效有活性的重组内皮抑素蛋白,如何延长内皮抑素在体内的半衰期,如何选择安全高效的合适载体来进行基因治疗,如何正确地选择适应症和治疗对象等这一系列问题的解决,相信内皮抑素对肿瘤的抗血管生成治疗将有更大的应用前景。

整合素（英语：Integrin，又译为整联蛋白）是一种介导细胞和其外环境（如细胞外基质，ECM）之间的连接的跨膜受体。在信号转导中，整合素将ECM的化学成分与力学状态等有关信息传入细胞。 因此，整合素除了穿过膜的机械作用，也参与了细胞讯息、细胞周期之调节、细胞型态以及细胞的运动。通常，受体的作用是将外环境的变化通知细胞并引起细胞反应。但整合素不仅介导由外到内的信号，也介导由内到外的细胞信号。因此整合素不但将ECM的信息传递给细胞，也将细胞的状态表达给外界，从而可以迅速和灵活地响应环境中的变化，比如血液的凝固作用。

　　首先整合素αvβ3就是整联蛋白，是一种跨膜的异质二聚体，它由两个非共价结合的跨膜亚基，即α和β亚基所组成。细胞外球形结构域是一个露出脂双分子层约20nm的头部，头部可同细胞外基质蛋白结合， 细胞内的尾部则与肌动蛋白相连。整联蛋白的两个亚基，α和β链都是糖基化的， 并通过非共价键结合在一起。整联蛋白同基质蛋白的结合需要二价阳离子， 如Ca2+ 、Mg2+ 等的参与。有些细胞外基质蛋白可被多种整联蛋白识别。　　整合素αvβ3的表达与以下因素有关：　　整联蛋白作为跨膜接头在细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间起双向联络作用, 将细胞外基质同细胞内的骨架网络连成一个整体, 这就是整联蛋白所起的细胞粘着作用。　　整联蛋白还具有将细胞外信号向细胞内传递的作用。当整联蛋白的细胞外结构域同细胞外配体,如纤粘连蛋白或层粘连蛋白结合时会诱导整联蛋白细胞内结构域的末端发生构型的变化,构型的变化反过来会改变整联蛋白的细胞质结构域的末端同相邻蛋白的相互作用,如同粘着斑激酶(FAK)作用, 其结果,FAK会引起一些蛋白质的磷酸化，引起信号放大的级联反应。在某些情况下,这种反应会启动一些基因的表达。

首先整合素αvβ3就是整联蛋白，是一种跨膜的异质二聚体，它由两个非共价结合的跨膜亚基，即α和β亚基所组成。细胞外球形结构域是一个露出脂双分子层约20nm的头部，头部可同细胞外基质蛋白结合， 细胞内的尾部则与肌动蛋白相连。整联蛋白的两个亚基，α和β链都是糖基化的， 并通过非共价键结合在一起。整联蛋白同基质蛋白的结合需要二价阳离子， 如Ca2+ 、Mg2+ 等的参与。有些细胞外基质蛋白可被多种整联蛋白识别。　　整合素αvβ3的表达与以下因素有关：　　整联蛋白作为跨膜接头在细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间起双向联络作用, 将细胞外基质同细胞内的骨架网络连成一个整体, 这就是整联蛋白所起的细胞粘着作用。　　整联蛋白还具有将细胞外信号向细胞内传递的作用。当整联蛋白的细胞外结构域同细胞外配体,如纤粘连蛋白或层粘连蛋白结合时会诱导整联蛋白细胞内结构域的末端发生构型的变化,构型的变化反过来会改变整联蛋白的细胞质结构域的末端同相邻蛋白的相互作用,如同粘着斑激酶(FAK)作用, 其结果,FAK会引起一些蛋白质的磷酸化，引起信号放大的级联反应。在某些情况下,这种反应会启动一些基因的表达。

　　细胞与细胞间或细胞与细胞外基质的联结结构称为细胞连接（cell junction）.细胞连接的体积很小,只有在电镜下才能观察到.可分为三大类,即：封闭连接（occluding junction）、锚定连接（anchoring junction）和通讯连接（communicating junction）.　　第一节 细胞连接　　一、封闭连接　　（一）紧密连接（tight junction）　　又称封闭小带（zonula occludens）,存在于脊椎动物的上皮细胞间（图11-1）,长度约50-400nm,相邻细胞之间的质膜紧密结合,没有缝隙.在电镜下可以看到连接区域具有蛋白质形成的焊接线网络,焊接线也称嵴线（图11-2,3）,封闭了细胞与细胞之间的空隙.上皮细胞层对小分子的透性与嵴线的数量有关,有些紧密连接甚至连水分子都不能透过.　　紧密连接的焊接线由跨膜细胞粘附分子构成,主要的跨膜蛋白为claudin和occludin,另外还有膜的外周蛋白ZO.　　紧密连接的主要作用是封闭相邻细胞间的接缝,防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内,从而保证了机体内环境的相对稳定；消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间都存在紧密连接.后二者分别构成了脑血屏障和睾血屏障,能保护这些重要器官和组织免受异物侵害.在各种组织中紧密连接对一些小分子的密封程度有所不同,例如小肠上皮细胞的紧密连接对Na+的渗漏程度比膀胱上皮大1万倍.　　图11-1紧密连接位于上皮细胞的上端　　图11-2兔子上皮细胞的紧密连接（冰冻蚀刻）　　图11-3 紧密连接的模式图　　（二）间壁连接（septate junctions）　　是存在于无脊椎动物上皮细胞的紧密连接（图11-4）.连接蛋白呈梯子状排列,形状非常规则,连接的细胞内骨架成分为肌动蛋白纤维.在果蝇中一种叫做discs-large的蛋白参与形成间壁连接,突变品种不仅不能形成间壁连接,还产生瘤突.　　图11-4 间壁连接存在于无脊椎动物　　二、锚定连接　　（一）粘合带与粘合斑　　粘合带（adhesion belt）呈带状环绕细胞,一般位于上皮细胞顶侧面的紧密连接下方（图11-5）.在粘合带处相邻细胞的间隙约15～20nm.　　图11-5 粘合带位于紧密连接下方　　间隙中的粘合分子为E-钙粘素（图11-6）.在质膜的内侧有几种附着蛋白与钙粘素结合在一起,这些附着蛋白包括：α-,β-,γ-连锁蛋白（catenin）、粘着斑蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和片珠蛋白（plakoslobin）.　　图11-6 粘合带结构模型　　粘合带处的质膜下方有与质膜平行排列的肌动蛋白束,钙粘蛋白通过附着蛋白与肌动蛋白束相结合.于是,相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙粘蛋白和附着蛋白编织成了一个广泛的网络,把相邻细胞联合在一起.　　粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间,通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来.连接处的质膜呈盘状,称为粘合斑.　　（二）桥粒与半桥粒　　桥粒（desmosome）存在于承受强拉力的组织中,如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中（图11-7）.相邻细胞间形成纽扣状结构,细胞膜之间的间隙约30nm,质膜下方有细胞质附着蛋白质,如片珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等,形成一厚约15～20nm的致密斑.斑上有中间纤维相连,中间纤维的性质因细胞类型而异,如：在上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments）,在心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）.桥粒中间为钙粘素（desmoglein及desmocollin）.因此相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络（图11-8）.　　图11-7 桥粒位于粘合带下方　　图11-8 桥粒的结构模型　　半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒,位于上皮细胞基面与基膜之间（图11-9）,它桥粒的不同之处在于：①只在质膜内侧形成桥粒斑结构,其另一侧为基膜；②穿膜连接蛋白为整合素（integrin）而不是钙粘素,整合素是细胞外基质的受体蛋白；③细胞内的附着蛋白为角蛋白（keratin）.　　图11-9 半桥粒连接上皮细胞基面和基膜　　三、通讯连接　　（一）间隙连接　　间隙连接（gap junction） 存在于大多数动物组织.在连接处相邻细胞间有2～4nm的缝隙（图11-10）,而且连接区域比紧密连接大得多,最大直径可达0.3μm.在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒,是构成间隙连接的基本单位,称连接子（connexon）,由6个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成,直径8nm,中心形成一个直径约1.5nm的孔道(图11-11).通过向细胞内注射分子量不同的染料,证明间隙连接的通道可以允许分子量小于1.5KD的分子通过.这表明细胞内的小分子,如无机盐离子、糖、氨基酸、核苷酸和维生素等有可能通过间隙连接的孔隙.　　间隙连接的通透性是可调节的.在实验条件下,降低细胞PH值,或升高钙离子浓度均可降低间隙连接的通透性.当细胞破损时,大量钙离子进入,导致间隙连接关闭,以免正常细胞受到伤害.　　图11-10 间隙连接电镜照片　　图11-11 左,连接子电镜照片；右,间隙连接模型　　间隙连接的功能包括：　　1．参与细胞分化：胚胎发育的早期,细胞间通过间隙连接相互协调发育和分化.小分子物质即可在一定细胞群范围内,以分泌源为中心,建立起递变的扩散浓度梯度,以不同的分子浓度为处于梯度范围内的细胞提供”位置信息”（positional information）,从而诱导细胞按其在胚胎中所处的局部位置向着一定方向分化.　　2．协调代谢：例如,在体外培养条件下,把不能利用外源次黄嘌呤合成核酸的突变型成纤维细胞和野生型成纤维细胞共同培养,则两种细胞都能吸收次黄嘌呤合成核酸.如果破坏细胞间的间隙连接,则突变型细胞不能吸收次黄嘌呤合成核酸.　　3、构成电紧张突触：平滑肌、心肌、神经末梢间均存在的这种间隙连接,称为电紧张突触（electrotonic synapses）.电紧张突触无须依赖神经递质或信息物质即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞.　　（二）胞间连丝　　胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接.是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道,直径约20～40nm.因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）.通道中有一由膜围成的筒状结构,称为连丝小管（desmotubule）.连丝小管由光面内质网特化而成,管的两端与内质网相连.连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间,填充有一圈细胞质溶质（cytosol）.一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递(图11-12).　　图11-12 胞间连丝结构模型　　胞间连丝在功能上与动物细胞间的间隙连接类似,它允许分子量小于800Da的分子通过,在相邻细胞间起通讯作用.但通过胞间连丝的分子运输也要受到调节.实验证明,在胞间连丝正常的情况下,有些低分子量的染料分子却不能通过.然而某些植物病毒能制造特殊的蛋白质,这种蛋白质同胞间连丝结合后,可使胞间连丝的有效孔径扩大,使病毒粒子得以通过胞间连丝在植物体内自由播散和感染.　　胞间连丝还对细胞分化起一定作用.在高等植物中,顶端分生组织的细胞分化与胞间连丝的分布有着相应的关系.随着细胞的生长和延长,侧壁上的胞间连丝逐渐减少,而横壁上的却仍保持很多.植物相邻细胞间的细胞核可经胞间连丝穿壁.　　（三）化学突触　　化学突触（synapse）是存在于可兴奋细胞间的一种连接方式,其作用是通过释放神经递质来传导兴奋.由突触前膜(presynaptic membrane)、突触后膜(postsynaptic membrane)和突触间隙(synaptic cleft)三部分组成（图11-13、14）.　　图11-13 化学突触的结构（具有小囊泡的一侧为突触前膜）　　突触前神经元的突起末梢膨大呈球形,称突触小体(synaptic knob).突触小体贴附在突触后神经元的胞体或突起的表面形成突触.突触小体的膜称突触前膜,与突触前膜相对的胞体膜或突起的膜称突触后膜,两膜之间称为突触间隙.间隙的宽度约20-30nm,内含有粘多糖和糖蛋白等物质.　　突触小体内有许多囊泡,称突触小泡(synaptic vesicle),内含神经递质.当神经冲动传到突触前膜,突触小泡释放神经递质,为突触后膜的受体接受（配体门通道）,引起突触后膜离子通透性改变,膜去极化或超极化.　　图11-14 化学突触的结构模型　　表10-1各种连接的比较　　封闭连接　　紧密连接　　上皮组织　　间壁连接　　只存在于无脊椎动物中　　锚定连接　　连接肌动蛋白　　粘合带　　上皮组织　　粘合斑　　上皮细胞基部　　连接中间纤维　　桥粒　　心肌、表皮　　半桥粒　　上皮细胞基部　　通讯连接　　间隙连接　　大多数动物组织中　　化学突触　　神经细胞间和神经—肌肉间　　胞间连丝　　植物细胞间　　图11-15 几类细胞连接的比较　　第二节 细胞粘附分子　　细胞粘附分子（cell adhesion molecule,CAM）是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子.可大致分为五类：钙粘素、选择素、免疫球蛋白超家族、整合素及透明质酸粘素.　　细胞粘附分子都是跨膜糖蛋白,分子结构由三部分组成：①胞外区,肽链的N端部分,带有糖链,负责与配体的识别；②跨膜区,多为一次跨膜；③胞质区,肽链的C端部分,一般较小,或与质膜下的骨架成分直接相连,或与胞内的化学信号分子相连,以活化信号转导途径.　　多数细胞粘附分子的作用依赖于二价阳离子,如Ca2＋,Mg2＋.细胞粘附分子的作用机制有三种模式（图11-16）：两相邻细胞表面的同种CAM分子间的相互识别与结合（亲同性粘附）；两相邻细胞表面的不同种CAM分子间的相互识别与结合（亲异性粘附）；两相邻细胞表面的相同CAM分子借细胞外的连接分子相互识别与结合.　　图11-16 细胞粘附分子的作用方式　　一、钙粘素　　钙粘素（cadherin）属亲同性CAM,其作用依赖于Ca2＋.至今已鉴定出30种以上钙粘素（表10-2）,分布于不同的组织.　　图11-17 钙粘素结构模型　　钙粘素分子结构同源性很高,其胞外部分形成5个结构域,其中4个同源,均含Ca2＋结合部位（图11-17）.决定钙粘素结合特异性的部位在靠N末端的一个结构域中,只要变更其中2个氨基酸残基即可使结合特异性由E-钙粘素转变为P-钙粘素.钙粘素分子的胞质部分是最高度保守的区域,参与信号转导.　　钙粘素通过不同的连接蛋白质与不同的细胞骨架成分相连,如E-钙粘素通过α-、β-、γ-连锁蛋白（catenin）以及粘着斑蛋白（vinculin）、锚蛋白、α辅肌动蛋白等与肌动蛋白纤维相连；桥粒中的desmoglein及desmocollin则通过桥粒致密斑与中间纤维相连.　　表10-2 哺乳动物细胞表面的主要钙粘素分子　　名称　　主要分布组织　　E-钙粘素　　着床前的胚胎、上皮细胞（在带状粘合处特别集中）　　P-钙粘素　　胎盘滋养层细胞、心、肺、小肠　　N-钙粘素　　胚胎中胚层、神经外胚层、神经系统（脑、神经节）、心、肺　　M-钙粘素　　成肌细胞、骨骼肌细胞　　R-粘素　　视网膜神经细胞、神经胶质细胞　　Ksp-钙粘素　　肾　　OB-钙粘素　　成骨细胞　　VB-钙粘素　　脉管内皮细胞　　desmoglein　　桥粒　　desmocollin　　桥粒　　钙粘素的作用主要有以下几个方面：　　1．介导细胞连接,在成年脊椎动物,E-钙粘素是保持上皮细胞相互粘合的主要CAM,是粘合带的主要构成成分.桥粒中的钙粘素就是desmoglein及desmocollin.　　2．参与细胞分化,钙粘素对于胚胎细胞的早期分化及成体组织（尤其是上皮及神经组织）的构筑有重要作用.在发育过程中通过调控钙粘素表达的种类与数量可决定胚胎细胞间的相互作用（粘合、分离、迁移、再粘合）,从而通过细胞的微环境,影响细胞的分化,参与器官形成过程.　　3．抑制细胞迁移,很多种癌组织中细胞表面的E钙粘素减少或消失,以致癌细胞易从瘤块脱落,成为侵袭与转移的前提.因而有人将E钙粘素视为转移抑制分子.　　二、选择素　　选择素（selectin）属亲异性CAM,其作用依赖于Ca2＋.主要参与白细胞与脉管内皮细胞之间的识别与粘合.已知选择素有三种：L选择素、E选择素及P选择素（图11-18）.　　图11-18 选择素结构模型　　选择素的胞外区由三个结构域构成：N端的C型凝集素结构域,EGF样结构域、重复次数不同的补体结合蛋白结构域；通过凝集素结构域来识别糖蛋白及糖脂分子上的糖配体.　　E选择素及P选择素所识别与结合的糖配体为唾液酸化及岩藻糖化的N乙酰氨基乳糖结构（sLeX及sLeA）.sLeA结构存在于髓系白细胞表面（其中包括L选择素）分子中.多种肿瘤细胞表面也存在sLeX及sLeA结构.　　P选择素贮存于血小板的α颗粒及内皮细胞的Weibel-Palade小体.炎症时活化的内皮细胞表面首先出现P选择素,随后出现E选择素.它们对于召集白细胞到达炎症部位具有重要作用.　　E选择素存在于活化的血管内皮细胞表面.炎症组织释放的白细胞介素I（IL-1）及肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子可活化脉管内皮细胞,刺激E选择素的合成.　　L选择素广泛存在于各种白细胞的表面,参与炎症部位白细胞的出脉管过程.白细胞表面L选择素分子上的sLeA与活化的内皮细胞表面的P选择素及E选择素之间的识别与结合,可召集血液中快速流动的白细胞在炎症部位的脉管内皮上减速滚动（即通过粘附、分离、再粘附……,如此循环往复）,最后穿过血管进入炎症部位.　　三、免疫球蛋白超家族　　免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily,Ig-SF）包括分子结构中含有免疫球蛋白（Ig）样结构域的所有分子,一般不依赖于Ca2＋.免疫球蛋白样结构域系指借二硫键维系的两组反向平行β折叠结构（图11-19）.　　图11-19 Ig-SF的结构模型　　除免疫球蛋白外,还包括T细胞受体,B细胞受体,MHC及细胞粘附分子（Ig-CAM）等.有的属于亲同性CAM,如各种神经细胞粘附分子（N-CAM）及血小板-内皮细胞粘附分子（Pe-CAM）；有的属于亲异性CAM,如细胞间粘附分子（I-CAM）及脉管细胞粘附分子（V-CAM）等.I-CAM及V-CAM的配体都是整合素.　　N-CAM有20余种异型分子,它们在神经发育及神经细胞间相互作用上有重要作用.　　I-CAM及V-CAM在活化的血管内皮细胞表达.炎症时,活化的内皮细胞表面的I-CAM可与白细胞表面的αLβ2及巨噬细胞表面的αMβ2相结合；V-CAM则可与白细胞的α4β1整合素相结合.它们继上述选择素介导的白细胞与内皮细胞的粘合作用之后使在内皮上滚动的白细胞固着于炎症部位的脉管内皮,并发生铺展,进而分泌水解酶而穿出脉管壁.　　四、整合素　　整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子,其作用依赖于Ca2＋.介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用（图11-20）.几乎所有动植物细胞均表达整合素.　　图11-20 整合素结构模型　　整合素是由α （120~185kD）和β（90~110kD）两个亚单位形成的异二聚体.迄今已发现16种α亚单位和9种β亚单位.它们按不同的组合构成20余种整合素.　　α亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域,胞质区近膜处都有一个非常保守的KXGFFKR序列,与整合素活性的调节有关.　　含β1亚单位的整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附.含β2亚单位的整合素主要存在于各种白细胞表面,介导细胞间的相互作用.β3亚单位的整合素主要存在于血小板表面,介导血小板的聚集,并参与血栓形成.除β4可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合,α6β4整合素以层粘连蛋白为配体,参与形成半桥粒（图11-21）.　　图11-21 半桥粒处的α6β4整合素　　五、透明质酸粘素　　透明质酸粘素（hyaladherin）包括可结合透明质酸糖链的一类分子,具有相似的氨基酸序列和空间构象.CD44族是其中的一个成员,分子量范围为85 KD~250KD,介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质间的相互作用,同样是由胞外,跨膜及胞质三个部分构成的糖蛋白,糖链为硫酸软骨素及硫酸乙酰肝素.CD44肽链的N端可结合透明质酸,故CD44也被视为透明质酸的受体.　　CD44的功能包括： ①与透明质酸、纤粘连蛋白及胶原结合,介导细胞与细胞外基质之间的粘附；②参与细胞对透明质酸的摄取及降解；③参与淋巴细胞归巢；④参与T细胞的活化；⑤促进细胞迁移.　　CD44在很多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织为高,并与肿瘤细胞的成瘤性、侵袭性及淋巴结转移性有关.

细胞连接是细胞间的联系结构，是细胞质膜局部区域特化形成的，在结构上包括膜特化部分、质膜下的胞质部分及质膜外细胞间的部分。细胞连接是多细胞有机体中相邻细胞之间通过细胞质膜相互联系, 协同作用的重要基础。在脊椎动物中，细胞连接可分为：粘着连接和桥粒（属于锚定连接）间隙连接，（属于通讯连接）通讯连接还包括神经细胞突触连接和植物细胞的胞间连丝紧密连接（封闭连接的主要形式）在无脊椎动物中，有多种细胞连接方式，如：间壁连接（属于封闭连接）粘着连接和桥粒（属于锚定连接）　通过细胞的骨架系统将细胞或细胞与基质相连成一个坚挺、有序的细胞群体，使细胞间、细胞与基质间具有抵抗机械张力的牢固粘合。锚定连接在组织内分布很广泛,在上皮组织,心肌和子宫颈等组织中含量尤为丰富。 　　特点：通过肌动蛋白丝或中等纤维相连。 　　一锚定连接的构成 　　1、参与锚定连接的骨架系统可分两种不同形式: 　　⑴与中间纤维相连的锚定连接主要包括桥粒和半桥粒； 　　⑵与肌动蛋白纤维相连的锚定连接主要包括粘合带与粘合斑。 　　2、构成锚定连接的蛋白可分成两类: 　　⑴细胞内附着蛋白，将特定的细胞骨架成分(中间纤维或微丝)同连接复合体结合在一起。 　　⑵跨膜连接的糖蛋白,其细胞内的部分与附着蛋白相连，细胞外的部分与相邻细胞的跨膜连接糖蛋白相互作用或与胞外基质相互作用。 　　二锚定连接的类型、结构与功能 　　1、中间纤维相连的锚定连接 　　⑴桥粒：又称点状桥粒，位于粘合带下方。是细胞间形成的钮扣式的连接结构，跨膜蛋白（钙粘素）通过附着蛋白（致密斑）与中间纤维相联系，提供细胞内中间纤维的锚定位点。中间纤维横贯细胞，形成网状结构，同时还通过桥粒与相邻细胞连成一体，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。桥粒（desmosome）存在于承受强拉力的组织中，如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中。相邻细胞间形成纽扣状结构，细胞膜之间的间隙约30nm，质膜下方有细胞质附着蛋白质，如片珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等，形成一厚约15～20nm的致密斑。斑上有中间纤维相连，中间纤维的性质因细胞类型而异，如：在上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments），在心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）。桥粒中间为钙粘素（desmoglein及desmocollin）。因此相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络。 　　主要构成单位是跨膜蛋白、附着蛋白、中间纤维。胰蛋白酶、胶原酶及透明质酸酶皆可破坏跨膜蛋白的胞外结构，使桥粒分离；Ca2+是必需的，故螯合剂也可使之分离。 　　⑵半桥粒：半桥粒相当于半个桥粒，但其功能和化学组成与桥粒不同。它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞锚定在基底膜上, 在半桥粒中，中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内。存在于上皮组织基底层细胞靠近基底膜处，防止机械力造成细胞与基膜脱离。半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒，位于上皮细胞基面与基膜之间，它桥粒的不同之处在于：①只在质膜内侧形成桥粒斑结构，其另一侧为基膜；②穿膜连接蛋白为整合素（integrin）而不是钙粘素，整合素是细胞外基质的受体蛋白；③细胞内的附着蛋白为角蛋白（keratin）。 　　2、与肌动蛋白纤维相连的锚定连接 　　粘合带（adhesion belt）呈带状环绕细胞，一般位于上皮细胞顶侧面的紧密连接下方。在粘合带处相邻细胞的间隙约15～20nm。 　　间隙中的粘合分子为E-钙粘素。在质膜的内侧有几种附着蛋白与钙粘素结合在一起，这些附着蛋白包括：α-，β-，γ-连锁蛋白（catenin）、粘着斑蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和片珠蛋白（plakoslobin）。 　　粘合带处的质膜下方有与质膜平行排列的肌动蛋白束，钙粘蛋白通过附着蛋白与肌动蛋白束相结合。于是，相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙粘蛋白和附着蛋白编织成了一个广泛的网络，把相邻细胞联合在一起。 　　粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间，通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来。连接处的质膜呈盘状，称为粘合斑。 　　⑴粘合带：又称带状桥粒，位于紧密连接下方，相邻细胞间形成一个连续的带状连接结构，跨膜蛋白通过微丝束间接将组织连接在一起，提高组织的机械张力。 　　E钙粘素（依赖于Ca2+的粘附分子）为跨膜蛋白的主要成分。存在于上皮细胞近顶部、紧密连接的下端，呈一环形的带状。相邻细胞的间隙约15～20nm。 　　⑵粘合斑：细胞通过肌动蛋白纤维和整联蛋白与细胞外基质之间的连接方式，微丝束通过附着蛋白锚定在连接部位的跨膜蛋白上。存在于某些细胞的基底，呈局限性斑状。其形成对细胞迁移是不可缺少的。体外培养的细胞常通过粘着斑粘附于培养皿上。间隙连接（属于通讯连接）是动物细胞间最普遍的细胞连接，是在相互接触的细胞之间建立的有孔道的、由连接蛋白形成的亲水性跨膜通道，允许无机离子、第二信使及水溶性小分子量的代谢物质从中通过，从而沟通细胞达到代谢与功能的统一。在细胞生长、细胞增殖与分化、组织稳态、肿瘤发生、伤口愈合等生理和病理生理过程中具有重要作用。越来越多的研究表明，构成间隙连接的连接蛋白基因的突变与人类的遗传性疾病相关，如外周神经病、耳聋、皮肤病、白内障、眼牙指发育不全综合征及先天性心脏病等。 　　1、间隙连接结构 　　⑴间隙连接处相邻细胞质膜间的间隙为2～3nm 。 　　⑵连接子(connexon) 是间隙连接的基本单位。 　　间隙连接最重要的特征是间隙中丛集的圆柱形颗粒，这些圆柱形颗粒是一对6个亚单位排列成的中间有孔道的结构每一个六聚体称为连接子，连接子两两相对分别整合在两相邻细胞的质膜中。构成连接子的亚单位为连接蛋白。 　　连接子中心形成一个直径约1.5nm的孔道。通道直径通常受一些因素如膜电位、胞内pH值及Ca2+浓度等因素的调节而处于动态变化中。膜电位低落时通道关闭；pH值下降或Ca2+浓度升高均可通过改变连接蛋白的构象而使通道直径变小，甚至关闭。 　　⑶连接单位由两个连接子对接构成。一般来说，只有相同或相似的连接蛋白形成的连接子才能在细胞间建立间隙连接 　　2、间隙连接的蛋白成分 　　⑴已分离20余种构成连接子的蛋白,属同一蛋白家族,其分子量26—60KD不等； 　　⑵连接子蛋白具有4个α-螺旋的跨膜区，是该蛋白家族最保守的区域。 　　⑶连接子蛋白的一级结构都比较保守, 并有相似的抗原性。 　　⑷不同类型细胞表达不同的连接子蛋白，间隙连接的孔径与调控机制有所不同。 　　3、间隙连接的功能及其调节机制 　　⑴间隙连接在代谢偶联中的作用：使代谢物（如氨基酸、葡萄糖、核苷酸、维生素等）及第二信使（cAMP、Ca2+等）直接在细胞之间流通。 　　①间隙连接允许小分子代谢物和信号分子通过, 是细胞间代谢偶联的基础 　　②代谢偶联现象在体外培养细胞中的证实 　　③代谢偶联作用在协调细胞群体的生物学功能方面起重要作用. 　　⑵间隙连接在神经冲动信息传递过程中的作用：在由具有电兴奋性的细胞构成的组织中，通过间隙连接建立的电偶联对其功能的协调一致具有重要作用。 　　例如：神经细胞之间的电偶联（带电离子，一般为H+，通过间隙连接通道由一个细胞内直接进入另一个细胞内）使动作电位迅速在细胞之间传播，从而没有化学突触传播兴奋时出现的时间上的延迟。 　　①电突触快速实现细胞间信号通讯 　　②间隙连接调节和修饰相互独立的神经元群的行为 　　⑶间隙连接在早期胚胎发育和细胞分化过程中具有重要 　　①胚胎发育中细胞间的偶联提供信号物质的通路,从而为某一特定细胞提供它的“位置信息”，并根据其位置影响其分化。 　　②肿瘤细胞之间间隙的连接明显减少或消失，间隙连接类似“肿瘤抑制因子”。 　　⑷间隙连接对细胞增殖的控制也有一定作用。如将转化细胞与正常细胞共培养，通常几乎不能在两种细胞间建立间隙连接，转化细胞的增殖不受抑制；当用一定诱导剂使转化细胞与正常细胞之间建立间隙连接后转化细胞的生长即受到抑制；当封闭正常细胞与转化细胞之间的通道后转化细胞的生长失控复现。 　　⑸间隙连接的通透性是可以调节的。 　　①降低胞质中的pH值和提高自由Ca2+的浓度都可以使其通透性降低 　　②间隙连接的通透性受两侧电压梯度的调控及细胞外化学信号的调控 。神经细胞间的化学突触 　　存在于可兴奋细胞之间的细胞连接方式,它通过释放神经递质来传导神经冲动。 　　化学突触（synapse）是存在于可兴奋细胞间的一种连接方式，其作用是通过释放神经递质来传导兴奋。由突触前膜(presynaptic membrane)、突触后膜(postsynaptic membrane)和突触间隙(synaptic cleft)三部分组成。 　　突触前神经元的突起末梢膨大呈球形，称突触小体(synaptic knob)。突触小体贴附在突触后神经元的胞体或突起的表面形成突触。突触小体的膜称突触前膜，与突触前膜相对的胞体膜或突起的膜称突触后膜，两膜之间称为突触间隙。间隙的宽度约20-30nm，内含有粘多糖和糖蛋白等物质。 　　突触小体内有许多囊泡，称突触小泡(synaptic vesicle)，内含神经递质。当神经冲动传到突触前膜，突触小泡释放神经递质，为突触后膜的受体接受（配体门通道），引起突触后膜离子通透性改变，膜去极化或超极化。 　　三 胞间连丝：高等植物细胞之间通过胞间连丝相互连接,完成细胞间的通讯联络。 　　胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接。是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道，直径约20～40nm。因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）。通道中有一由膜围成的筒状结构，称为连丝小管（desmotubule）。连丝小管由光面内质网特化而成，管的两端与内质网相连。连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间，填充有一圈细胞质溶质（cytosol）。一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递。 　　〔1〕胞间连丝结构 　　相邻细胞质膜共同构成的直径20-40nm的管状结构 　　〔2〕胞间连丝的功能 　　a实现细胞间由信号介导的物质有选择性的转运； 　　b实现细胞间的电传导； 　　c在发育过程中，胞间连丝结构的改变可以调节植物细胞间的物质运输。　细胞连接的粘附分子 (adhirin molecule of cell surface,CAM) 　　同种类型细胞间的彼此粘连是许多组织结构的基本特征。细胞与细胞间的粘连是由特定的细胞粘附分子所介导的。细胞粘附分子是细胞表面分子，多为糖蛋白，是一类介导细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附作用的膜表面糖蛋白。粘附分子的特征　　1、结构特点：分子结构分为三个部分：⑴胞外区：肽链的N端部分，一般比较大，带有糖链；⑵跨膜区：可单次或多次跨膜；⑶胞质部分：肽链的C端，一般较小，与膜骨架系统相结合，或与信息系统相连。 　　2、粘连分子均为整合膜蛋白，在胞内与细胞骨架成分相连； 　　3、多数要依赖Ca2+或Mg2+才起作用。粘连分子的类型　　1、钙粘素 　　属同亲性（只与表达同类钙粘素的细胞粘附）CAM，依赖Ca2+的细胞粘连糖蛋白，介导依赖Ca2+的细胞粘着和从胞外到细胞质传递信号。对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有主要作用。根据分布组织不同分为五类，N、P、E、M、R-钙粘素，30多个成员的糖蛋白家族，分子的同源性很高。 　　2、选择素 　　属异亲性CAM，依赖于Ca2+的能与特异糖基识别并相结合的糖蛋白，在血流状态下介导白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘附。 　　P—选择素：表达于血管内皮细胞、血小板、E—选择素：表达于血管内皮细胞； L—选择素：表达于白细胞表面。 　　3、免疫球蛋白超家族的CAM：许多与Ig分子结构相似、编码基因同源的蛋白分子，主要以膜蛋白形式存在于细胞表面，参与细胞识别与信号传递，介导同亲性细胞粘着或介导异亲性细胞粘着,但其粘着作用不依赖Ca2+。 　　4、整合素 　　属异亲性CAM，作用依赖于Ca2+，介导细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的识别与结合，在细胞内外信号转导中起着十分重要的作用。由a和b两个亚基形成的异源二聚体糖蛋白。人体细胞中已发现16种a链和8种b链，它们相互配合形成22种不同的二聚体整合素，可与不同的配基结合，从而介导细胞与基质、细胞与细胞之间的粘着。粘着方式　　1、细胞中主要的粘着因子家族 　　2、与细胞锚定连接相关的粘着因子 　　3、非锚定连接的细胞粘着因子及其作用部位紧密连接（封闭连接的主要形式）又称封闭小带（zonula occludens），存在于脊椎动物的上皮细胞间，长度约50-400nm，相邻细胞之间的质膜紧密结合，没有缝隙。在电镜下可以看到连接区域具有蛋白质形成的焊接线网络，焊接线也称嵴线，封闭了细胞与细胞之间的空隙。上皮细胞层对小分子的透性与嵴线的数量有关，有些紧密连接甚至连水分子都不能透过。 　　紧密连接的焊接线由跨膜细胞粘附分子构成，主要的跨膜蛋白为claudin和occludin，另外还有膜的外周蛋白ZO。 　　紧密连接的主要作用是封闭相邻细胞间的接缝，防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内，从而保证了机体内环境的相对稳定；消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间都存在紧密连接。后二者分别构成了脑血屏障和睾血屏障，能保护这些重要器官和组织免受异物侵害。在各种组织中紧密连接对一些小分子的密封程度有所不同，例如小肠上皮细胞的紧密连接对Na+的渗漏程度比膀胱上皮大1万倍。 　　又称不通透连接或闭锁连接，具有连接相邻细胞、封闭细胞间隙的通透及分隔极性上皮细胞质膜外叶顶区与基侧区等三重功能。 　　一 紧密连接是封闭连接的主要形式，普遍存在于脊椎动物体表及体内各种腔道和腺体上皮细胞之间。是指相邻细胞质膜直接紧密地连接在一起，能阻止溶液中的分子特别是大分子沿着细胞间的缝隙渗入体内，维持细胞一个稳定的内环境。 　　其特点是：通过跨膜蛋白相连。 　　二 紧密连接的结构：细胞质膜上由跨膜蛋白紧密排列形成脊线，相邻细胞的脊线相对应连接。在不同的组织中紧密连接的程度不一样，程度的大小根据脊线的多少判断。 　　大分子绝对不可通过，对小分子及水的封闭程度则因组织而异。 　　如：葡萄糖的运输：消化腔→小肠上皮细胞→结缔组织。 　　三 紧密连接的功能 　　1、形成渗漏屏障，起重要的封闭作用； 　　2、隔离作用，使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能； 　　3、支持功能。 　　紧密连接一般存在于上皮细胞之间。Ca2+是形成紧密连接所必需的，因而体外用适当的蛋白酶及螯合剂处理上皮组织均可使紧密连接分离。 　　四紧密连接嵴线中的两类蛋白： 　　〔1〕封闭蛋白，跨膜四次的膜蛋白（60KD）； 　　〔2〕claudin蛋白家族（现已发现15种以上） 在无脊椎动物中，有多种细胞连接方式，如：间壁连接是存在于无脊椎动物上皮细胞的紧密连接。连接蛋白呈梯子状排列，形状非常规则，连接的细胞内骨架成分为肌动蛋白纤维。在果蝇中一种叫做discs-large的蛋白参与形成间壁连接，突变品种不仅不能形成间壁连接，还产生瘤突。

分子伴侣是细胞中一大类蛋白质, 是由不相关的蛋白质组成的一个家系，它们介导其它蛋白质的正确装配，但自己不成为最后功能结构中的组分。 整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2＋。介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用几乎所有动植物细胞均表达整合素。 着丝粒(centromere)： 染色体中连接两个染色单体, 并将染色单体分为两臂: 短臂(p)和长臂(q)的部位。由于此部位的染色质较细、内缢, 又叫主缢痕(primary constriction)。此处DNA具高度重复, 碱性染料染色较深。 通常将通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到下一次细胞分裂形成子细胞结束为止所经历的过程称为细胞周期。 连接小体（核小体？）：核小体由DNA和组蛋白(histone)构成，是染色质（染色体）的基本结构单位。由4种组蛋白H2A、H2B、H3和H4， 每一种组蛋白各二个分子，形成一个组蛋白八聚体，约200 bp的DNA分子盘绕在组蛋白八聚体构成的核心结构外面，形成了一个核小体。

细胞连接是细胞间的联系结构，是细胞质膜局部区域特化形成的，在结构上包括膜特化部分、质膜下的胞质部分及质膜外细胞间的部分。细胞连接是多细胞有机体中相邻细胞之间通过细胞质膜相互联系, 协同作用的重要基础。在脊椎动物中，细胞连接可分为：粘着连接和桥粒（属于锚定连接）间隙连接，（属于通讯连接）通讯连接还包括神经细胞突触连接和植物细胞的胞间连丝紧密连接（封闭连接的主要形式）在无脊椎动物中，有多种细胞连接方式，如：间壁连接（属于封闭连接）粘着连接和桥粒（属于锚定连接）　通过细胞的骨架系统将细胞或细胞与基质相连成一个坚挺、有序的细胞群体，使细胞间、细胞与基质间具有抵抗机械张力的牢固粘合。锚定连接在组织内分布很广泛,在上皮组织,心肌和子宫颈等组织中含量尤为丰富。 　　特点：通过肌动蛋白丝或中等纤维相连。 　　一锚定连接的构成 　　1、参与锚定连接的骨架系统可分两种不同形式: 　　⑴与中间纤维相连的锚定连接主要包括桥粒和半桥粒； 　　⑵与肌动蛋白纤维相连的锚定连接主要包括粘合带与粘合斑。 　　2、构成锚定连接的蛋白可分成两类: 　　⑴细胞内附着蛋白，将特定的细胞骨架成分(中间纤维或微丝)同连接复合体结合在一起。 　　⑵跨膜连接的糖蛋白,其细胞内的部分与附着蛋白相连，细胞外的部分与相邻细胞的跨膜连接糖蛋白相互作用或与胞外基质相互作用。 　　二锚定连接的类型、结构与功能 　　1、中间纤维相连的锚定连接 　　⑴桥粒：又称点状桥粒，位于粘合带下方。是细胞间形成的钮扣式的连接结构，跨膜蛋白（钙粘素）通过附着蛋白（致密斑）与中间纤维相联系，提供细胞内中间纤维的锚定位点。中间纤维横贯细胞，形成网状结构，同时还通过桥粒与相邻细胞连成一体，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。桥粒（desmosome）存在于承受强拉力的组织中，如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中。相邻细胞间形成纽扣状结构，细胞膜之间的间隙约30nm，质膜下方有细胞质附着蛋白质，如片珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等，形成一厚约15～20nm的致密斑。斑上有中间纤维相连，中间纤维的性质因细胞类型而异，如：在上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments），在心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）。桥粒中间为钙粘素（desmoglein及desmocollin）。因此相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络。 　　主要构成单位是跨膜蛋白、附着蛋白、中间纤维。胰蛋白酶、胶原酶及透明质酸酶皆可破坏跨膜蛋白的胞外结构，使桥粒分离；Ca2+是必需的，故螯合剂也可使之分离。 　　⑵半桥粒：半桥粒相当于半个桥粒，但其功能和化学组成与桥粒不同。它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞锚定在基底膜上, 在半桥粒中，中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内。存在于上皮组织基底层细胞靠近基底膜处，防止机械力造成细胞与基膜脱离。半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒，位于上皮细胞基面与基膜之间，它桥粒的不同之处在于：①只在质膜内侧形成桥粒斑结构，其另一侧为基膜；②穿膜连接蛋白为整合素（integrin）而不是钙粘素，整合素是细胞外基质的受体蛋白；③细胞内的附着蛋白为角蛋白（keratin）。 　　2、与肌动蛋白纤维相连的锚定连接 　　粘合带（adhesion belt）呈带状环绕细胞，一般位于上皮细胞顶侧面的紧密连接下方。在粘合带处相邻细胞的间隙约15～20nm。 　　间隙中的粘合分子为E-钙粘素。在质膜的内侧有几种附着蛋白与钙粘素结合在一起，这些附着蛋白包括：α-，β-，γ-连锁蛋白（catenin）、粘着斑蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和片珠蛋白（plakoslobin）。 　　粘合带处的质膜下方有与质膜平行排列的肌动蛋白束，钙粘蛋白通过附着蛋白与肌动蛋白束相结合。于是，相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙粘蛋白和附着蛋白编织成了一个广泛的网络，把相邻细胞联合在一起。 　　粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间，通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来。连接处的质膜呈盘状，称为粘合斑。 　　⑴粘合带：又称带状桥粒，位于紧密连接下方，相邻细胞间形成一个连续的带状连接结构，跨膜蛋白通过微丝束间接将组织连接在一起，提高组织的机械张力。 　　E钙粘素（依赖于Ca2+的粘附分子）为跨膜蛋白的主要成分。存在于上皮细胞近顶部、紧密连接的下端，呈一环形的带状。相邻细胞的间隙约15～20nm。 　　⑵粘合斑：细胞通过肌动蛋白纤维和整联蛋白与细胞外基质之间的连接方式，微丝束通过附着蛋白锚定在连接部位的跨膜蛋白上。存在于某些细胞的基底，呈局限性斑状。其形成对细胞迁移是不可缺少的。体外培养的细胞常通过粘着斑粘附于培养皿上。间隙连接（属于通讯连接）是动物细胞间最普遍的细胞连接，是在相互接触的细胞之间建立的有孔道的、由连接蛋白形成的亲水性跨膜通道，允许无机离子、第二信使及水溶性小分子量的代谢物质从中通过，从而沟通细胞达到代谢与功能的统一。在细胞生长、细胞增殖与分化、组织稳态、肿瘤发生、伤口愈合等生理和病理生理过程中具有重要作用。越来越多的研究表明，构成间隙连接的连接蛋白基因的突变与人类的遗传性疾病相关，如外周神经病、耳聋、皮肤病、白内障、眼牙指发育不全综合征及先天性心脏病等。 　　1、间隙连接结构 　　⑴间隙连接处相邻细胞质膜间的间隙为2～3nm 。 　　⑵连接子(connexon) 是间隙连接的基本单位。 　　间隙连接最重要的特征是间隙中丛集的圆柱形颗粒，这些圆柱形颗粒是一对6个亚单位排列成的中间有孔道的结构每一个六聚体称为连接子，连接子两两相对分别整合在两相邻细胞的质膜中。构成连接子的亚单位为连接蛋白。 　　连接子中心形成一个直径约1.5nm的孔道。通道直径通常受一些因素如膜电位、胞内pH值及Ca2+浓度等因素的调节而处于动态变化中。膜电位低落时通道关闭；pH值下降或Ca2+浓度升高均可通过改变连接蛋白的构象而使通道直径变小，甚至关闭。 　　⑶连接单位由两个连接子对接构成。一般来说，只有相同或相似的连接蛋白形成的连接子才能在细胞间建立间隙连接 　　2、间隙连接的蛋白成分 　　⑴已分离20余种构成连接子的蛋白,属同一蛋白家族,其分子量26—60KD不等； 　　⑵连接子蛋白具有4个α-螺旋的跨膜区，是该蛋白家族最保守的区域。 　　⑶连接子蛋白的一级结构都比较保守, 并有相似的抗原性。 　　⑷不同类型细胞表达不同的连接子蛋白，间隙连接的孔径与调控机制有所不同。 　　3、间隙连接的功能及其调节机制 　　⑴间隙连接在代谢偶联中的作用：使代谢物（如氨基酸、葡萄糖、核苷酸、维生素等）及第二信使（cAMP、Ca2+等）直接在细胞之间流通。 　　①间隙连接允许小分子代谢物和信号分子通过, 是细胞间代谢偶联的基础 　　②代谢偶联现象在体外培养细胞中的证实 　　③代谢偶联作用在协调细胞群体的生物学功能方面起重要作用. 　　⑵间隙连接在神经冲动信息传递过程中的作用：在由具有电兴奋性的细胞构成的组织中，通过间隙连接建立的电偶联对其功能的协调一致具有重要作用。 　　例如：神经细胞之间的电偶联（带电离子，一般为H+，通过间隙连接通道由一个细胞内直接进入另一个细胞内）使动作电位迅速在细胞之间传播，从而没有化学突触传播兴奋时出现的时间上的延迟。 　　①电突触快速实现细胞间信号通讯 　　②间隙连接调节和修饰相互独立的神经元群的行为 　　⑶间隙连接在早期胚胎发育和细胞分化过程中具有重要 　　①胚胎发育中细胞间的偶联提供信号物质的通路,从而为某一特定细胞提供它的“位置信息”，并根据其位置影响其分化。 　　②肿瘤细胞之间间隙的连接明显减少或消失，间隙连接类似“肿瘤抑制因子”。 　　⑷间隙连接对细胞增殖的控制也有一定作用。如将转化细胞与正常细胞共培养，通常几乎不能在两种细胞间建立间隙连接，转化细胞的增殖不受抑制；当用一定诱导剂使转化细胞与正常细胞之间建立间隙连接后转化细胞的生长即受到抑制；当封闭正常细胞与转化细胞之间的通道后转化细胞的生长失控复现。 　　⑸间隙连接的通透性是可以调节的。 　　①降低胞质中的pH值和提高自由Ca2+的浓度都可以使其通透性降低 　　②间隙连接的通透性受两侧电压梯度的调控及细胞外化学信号的调控 。神经细胞间的化学突触 　　存在于可兴奋细胞之间的细胞连接方式,它通过释放神经递质来传导神经冲动。 　　化学突触（synapse）是存在于可兴奋细胞间的一种连接方式，其作用是通过释放神经递质来传导兴奋。由突触前膜(presynaptic membrane)、突触后膜(postsynaptic membrane)和突触间隙(synaptic cleft)三部分组成。 　　突触前神经元的突起末梢膨大呈球形，称突触小体(synaptic knob)。突触小体贴附在突触后神经元的胞体或突起的表面形成突触。突触小体的膜称突触前膜，与突触前膜相对的胞体膜或突起的膜称突触后膜，两膜之间称为突触间隙。间隙的宽度约20-30nm，内含有粘多糖和糖蛋白等物质。 　　突触小体内有许多囊泡，称突触小泡(synaptic vesicle)，内含神经递质。当神经冲动传到突触前膜，突触小泡释放神经递质，为突触后膜的受体接受（配体门通道），引起突触后膜离子通透性改变，膜去极化或超极化。 　　三 胞间连丝：高等植物细胞之间通过胞间连丝相互连接,完成细胞间的通讯联络。 　　胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接。是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道，直径约20～40nm。因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）。通道中有一由膜围成的筒状结构，称为连丝小管（desmotubule）。连丝小管由光面内质网特化而成，管的两端与内质网相连。连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间，填充有一圈细胞质溶质（cytosol）。一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递。 　　〔1〕胞间连丝结构 　　相邻细胞质膜共同构成的直径20-40nm的管状结构 　　〔2〕胞间连丝的功能 　　a实现细胞间由信号介导的物质有选择性的转运； 　　b实现细胞间的电传导； 　　c在发育过程中，胞间连丝结构的改变可以调节植物细胞间的物质运输。　细胞连接的粘附分子 (adhirin molecule of cell surface,CAM) 　　同种类型细胞间的彼此粘连是许多组织结构的基本特征。细胞与细胞间的粘连是由特定的细胞粘附分子所介导的。细胞粘附分子是细胞表面分子，多为糖蛋白，是一类介导细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附作用的膜表面糖蛋白。粘附分子的特征　　1、结构特点：分子结构分为三个部分：⑴胞外区：肽链的N端部分，一般比较大，带有糖链；⑵跨膜区：可单次或多次跨膜；⑶胞质部分：肽链的C端，一般较小，与膜骨架系统相结合，或与信息系统相连。 　　2、粘连分子均为整合膜蛋白，在胞内与细胞骨架成分相连； 　　3、多数要依赖Ca2+或Mg2+才起作用。粘连分子的类型　　1、钙粘素 　　属同亲性（只与表达同类钙粘素的细胞粘附）CAM，依赖Ca2+的细胞粘连糖蛋白，介导依赖Ca2+的细胞粘着和从胞外到细胞质传递信号。对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有主要作用。根据分布组织不同分为五类，N、P、E、M、R-钙粘素，30多个成员的糖蛋白家族，分子的同源性很高。 　　2、选择素 　　属异亲性CAM，依赖于Ca2+的能与特异糖基识别并相结合的糖蛋白，在血流状态下介导白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘附。 　　P—选择素：表达于血管内皮细胞、血小板、E—选择素：表达于血管内皮细胞； L—选择素：表达于白细胞表面。 　　3、免疫球蛋白超家族的CAM：许多与Ig分子结构相似、编码基因同源的蛋白分子，主要以膜蛋白形式存在于细胞表面，参与细胞识别与信号传递，介导同亲性细胞粘着或介导异亲性细胞粘着,但其粘着作用不依赖Ca2+。 　　4、整合素 　　属异亲性CAM，作用依赖于Ca2+，介导细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的识别与结合，在细胞内外信号转导中起着十分重要的作用。由a和b两个亚基形成的异源二聚体糖蛋白。人体细胞中已发现16种a链和8种b链，它们相互配合形成22种不同的二聚体整合素，可与不同的配基结合，从而介导细胞与基质、细胞与细胞之间的粘着。粘着方式　　1、细胞中主要的粘着因子家族 　　2、与细胞锚定连接相关的粘着因子 　　3、非锚定连接的细胞粘着因子及其作用部位紧密连接（封闭连接的主要形式）又称封闭小带（zonula occludens），存在于脊椎动物的上皮细胞间，长度约50-400nm，相邻细胞之间的质膜紧密结合，没有缝隙。在电镜下可以看到连接区域具有蛋白质形成的焊接线网络，焊接线也称嵴线，封闭了细胞与细胞之间的空隙。上皮细胞层对小分子的透性与嵴线的数量有关，有些紧密连接甚至连水分子都不能透过。 　　紧密连接的焊接线由跨膜细胞粘附分子构成，主要的跨膜蛋白为claudin和occludin，另外还有膜的外周蛋白ZO。 　　紧密连接的主要作用是封闭相邻细胞间的接缝，防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内，从而保证了机体内环境的相对稳定；消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间都存在紧密连接。后二者分别构成了脑血屏障和睾血屏障，能保护这些重要器官和组织免受异物侵害。在各种组织中紧密连接对一些小分子的密封程度有所不同，例如小肠上皮细胞的紧密连接对Na+的渗漏程度比膀胱上皮大1万倍。 　　又称不通透连接或闭锁连接，具有连接相邻细胞、封闭细胞间隙的通透及分隔极性上皮细胞质膜外叶顶区与基侧区等三重功能。 　　一 紧密连接是封闭连接的主要形式，普遍存在于脊椎动物体表及体内各种腔道和腺体上皮细胞之间。是指相邻细胞质膜直接紧密地连接在一起，能阻止溶液中的分子特别是大分子沿着细胞间的缝隙渗入体内，维持细胞一个稳定的内环境。 　　其特点是：通过跨膜蛋白相连。 　　二 紧密连接的结构：细胞质膜上由跨膜蛋白紧密排列形成脊线，相邻细胞的脊线相对应连接。在不同的组织中紧密连接的程度不一样，程度的大小根据脊线的多少判断。 　　大分子绝对不可通过，对小分子及水的封闭程度则因组织而异。 　　如：葡萄糖的运输：消化腔→小肠上皮细胞→结缔组织。 　　三 紧密连接的功能 　　1、形成渗漏屏障，起重要的封闭作用； 　　2、隔离作用，使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能； 　　3、支持功能。 　　紧密连接一般存在于上皮细胞之间。Ca2+是形成紧密连接所必需的，因而体外用适当的蛋白酶及螯合剂处理上皮组织均可使紧密连接分离。 　　四紧密连接嵴线中的两类蛋白： 　　〔1〕封闭蛋白，跨膜四次的膜蛋白（60KD）； 　　〔2〕claudin蛋白家族（现已发现15种以上） 在无脊椎动物中，有多种细胞连接方式，如：间壁连接是存在于无脊椎动物上皮细胞的紧密连接。连接蛋白呈梯子状排列，形状非常规则，连接的细胞内骨架成分为肌动蛋白纤维。在果蝇中一种叫做discs-large的蛋白参与形成间壁连接，突变品种不仅不能形成间壁连接，还产生瘤突。

　　细胞与细胞间或细胞与细胞外基质的联结结构称为细胞连接（cell junction）。细胞连接的体积很小，只有在电镜下才能观察到。可分为三大类，即：封闭连接（occluding junction）、锚定连接（anchoring junction）和通讯连接（communicating junction）。　　第一节 细胞连接　　一、封闭连接　　（一）紧密连接（tight junction）　　又称封闭小带（zonula occludens），存在于脊椎动物的上皮细胞间（图11-1），长度约50-400nm，相邻细胞之间的质膜紧密结合，没有缝隙。在电镜下可以看到连接区域具有蛋白质形成的焊接线网络，焊接线也称嵴线（图11-2，3），封闭了细胞与细胞之间的空隙。上皮细胞层对小分子的透性与嵴线的数量有关，有些紧密连接甚至连水分子都不能透过。　　紧密连接的焊接线由跨膜细胞粘附分子构成，主要的跨膜蛋白为claudin和occludin，另外还有膜的外周蛋白ZO。　　紧密连接的主要作用是封闭相邻细胞间的接缝，防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内，从而保证了机体内环境的相对稳定；消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间都存在紧密连接。后二者分别构成了脑血屏障和睾血屏障，能保护这些重要器官和组织免受异物侵害。在各种组织中紧密连接对一些小分子的密封程度有所不同，例如小肠上皮细胞的紧密连接对Na+的渗漏程度比膀胱上皮大1万倍。　　图11-1紧密连接位于上皮细胞的上端　　图11-2兔子上皮细胞的紧密连接（冰冻蚀刻）　　图11-3 紧密连接的模式图　　（二）间壁连接（septate junctions）　　是存在于无脊椎动物上皮细胞的紧密连接（图11-4）。连接蛋白呈梯子状排列，形状非常规则，连接的细胞内骨架成分为肌动蛋白纤维。在果蝇中一种叫做discs-large的蛋白参与形成间壁连接，突变品种不仅不能形成间壁连接，还产生瘤突。　　图11-4 间壁连接存在于无脊椎动物　　二、锚定连接　　（一）粘合带与粘合斑　　粘合带（adhesion belt）呈带状环绕细胞，一般位于上皮细胞顶侧面的紧密连接下方（图11-5）。在粘合带处相邻细胞的间隙约15～20nm。　　图11-5 粘合带位于紧密连接下方　　间隙中的粘合分子为E-钙粘素（图11-6）。在质膜的内侧有几种附着蛋白与钙粘素结合在一起，这些附着蛋白包括：α-，β-，γ-连锁蛋白（catenin）、粘着斑蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和片珠蛋白（plakoslobin）。　　图11-6 粘合带结构模型　　粘合带处的质膜下方有与质膜平行排列的肌动蛋白束，钙粘蛋白通过附着蛋白与肌动蛋白束相结合。于是，相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙粘蛋白和附着蛋白编织成了一个广泛的网络，把相邻细胞联合在一起。　　粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间，通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来。连接处的质膜呈盘状，称为粘合斑。　　（二）桥粒与半桥粒　　桥粒（desmosome）存在于承受强拉力的组织中，如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中（图11-7）。相邻细胞间形成纽扣状结构，细胞膜之间的间隙约30nm，质膜下方有细胞质附着蛋白质，如片珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等，形成一厚约15～20nm的致密斑。斑上有中间纤维相连，中间纤维的性质因细胞类型而异，如：在上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments），在心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）。桥粒中间为钙粘素（desmoglein及desmocollin）。因此相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络（图11-8）。　　图11-7 桥粒位于粘合带下方　　图11-8 桥粒的结构模型　　半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒，位于上皮细胞基面与基膜之间（图11-9），它桥粒的不同之处在于：①只在质膜内侧形成桥粒斑结构，其另一侧为基膜；②穿膜连接蛋白为整合素（integrin）而不是钙粘素，整合素是细胞外基质的受体蛋白；③细胞内的附着蛋白为角蛋白（keratin）。　　图11-9 半桥粒连接上皮细胞基面和基膜　　三、通讯连接　　（一）间隙连接　　间隙连接（gap junction） 存在于大多数动物组织。在连接处相邻细胞间有2～4nm的缝隙（图11-10），而且连接区域比紧密连接大得多，最大直径可达0.3μm。在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成间隙连接的基本单位，称连接子（connexon），由6个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成，直径8nm，中心形成一个直径约1.5nm的孔道(图11-11)。通过向细胞内注射分子量不同的染料，证明间隙连接的通道可以允许分子量小于1.5KD的分子通过。这表明细胞内的小分子，如无机盐离子、糖、氨基酸、核苷酸和维生素等有可能通过间隙连接的孔隙。　　间隙连接的通透性是可调节的。在实验条件下，降低细胞PH值，或升高钙离子浓度均可降低间隙连接的通透性。当细胞破损时，大量钙离子进入，导致间隙连接关闭，以免正常细胞受到伤害。　　图11-10 间隙连接电镜照片　　图11-11 左，连接子电镜照片；右，间隙连接模型　　间隙连接的功能包括：　　1．参与细胞分化：胚胎发育的早期，细胞间通过间隙连接相互协调发育和分化。小分子物质即可在一定细胞群范围内，以分泌源为中心，建立起递变的扩散浓度梯度，以不同的分子浓度为处于梯度范围内的细胞提供”位置信息”（positional information），从而诱导细胞按其在胚胎中所处的局部位置向着一定方向分化。　　2．协调代谢：例如，在体外培养条件下，把不能利用外源次黄嘌呤合成核酸的突变型成纤维细胞和野生型成纤维细胞共同培养，则两种细胞都能吸收次黄嘌呤合成核酸。如果破坏细胞间的间隙连接，则突变型细胞不能吸收次黄嘌呤合成核酸。　　3、构成电紧张突触：平滑肌、心肌、神经末梢间均存在的这种间隙连接，称为电紧张突触（electrotonic synapses）。电紧张突触无须依赖神经递质或信息物质即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。　　（二）胞间连丝　　胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接。是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道，直径约20～40nm。因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）。通道中有一由膜围成的筒状结构，称为连丝小管（desmotubule）。连丝小管由光面内质网特化而成，管的两端与内质网相连。连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间，填充有一圈细胞质溶质（cytosol）。一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递(图11-12)。　　图11-12 胞间连丝结构模型　　胞间连丝在功能上与动物细胞间的间隙连接类似，它允许分子量小于800Da的分子通过，在相邻细胞间起通讯作用。但通过胞间连丝的分子运输也要受到调节。实验证明，在胞间连丝正常的情况下，有些低分子量的染料分子却不能通过。然而某些植物病毒能制造特殊的蛋白质，这种蛋白质同胞间连丝结合后，可使胞间连丝的有效孔径扩大，使病毒粒子得以通过胞间连丝在植物体内自由播散和感染。　　胞间连丝还对细胞分化起一定作用。在高等植物中，顶端分生组织的细胞分化与胞间连丝的分布有着相应的关系。随着细胞的生长和延长，侧壁上的胞间连丝逐渐减少，而横壁上的却仍保持很多。植物相邻细胞间的细胞核可经胞间连丝穿壁。　　（三）化学突触　　化学突触（synapse）是存在于可兴奋细胞间的一种连接方式，其作用是通过释放神经递质来传导兴奋。由突触前膜(presynaptic membrane)、突触后膜(postsynaptic membrane)和突触间隙(synaptic cleft)三部分组成（图11-13、14）。　　图11-13 化学突触的结构（具有小囊泡的一侧为突触前膜）　　突触前神经元的突起末梢膨大呈球形，称突触小体(synaptic knob)。突触小体贴附在突触后神经元的胞体或突起的表面形成突触。突触小体的膜称突触前膜，与突触前膜相对的胞体膜或突起的膜称突触后膜，两膜之间称为突触间隙。间隙的宽度约20-30nm，内含有粘多糖和糖蛋白等物质。　　突触小体内有许多囊泡，称突触小泡(synaptic vesicle)，内含神经递质。当神经冲动传到突触前膜，突触小泡释放神经递质，为突触后膜的受体接受（配体门通道），引起突触后膜离子通透性改变，膜去极化或超极化。　　图11-14 化学突触的结构模型　　表10-1各种连接的比较　　封闭连接　　紧密连接　　上皮组织　　间壁连接　　只存在于无脊椎动物中　　锚定连接　　连接肌动蛋白　　粘合带　　上皮组织　　粘合斑　　上皮细胞基部　　连接中间纤维　　桥粒　　心肌、表皮　　半桥粒　　上皮细胞基部　　通讯连接　　间隙连接　　大多数动物组织中　　化学突触　　神经细胞间和神经—肌肉间　　胞间连丝　　植物细胞间　　图11-15 几类细胞连接的比较　　第二节 细胞粘附分子　　细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子。可大致分为五类：钙粘素、选择素、免疫球蛋白超家族、整合素及透明质酸粘素。　　细胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子结构由三部分组成：①胞外区，肽链的N端部分，带有糖链，负责与配体的识别；②跨膜区，多为一次跨膜；③胞质区，肽链的C端部分，一般较小，或与质膜下的骨架成分直接相连，或与胞内的化学信号分子相连，以活化信号转导途径。　　多数细胞粘附分子的作用依赖于二价阳离子，如Ca2＋，Mg2＋。细胞粘附分子的作用机制有三种模式（图11-16）：两相邻细胞表面的同种CAM分子间的相互识别与结合（亲同性粘附）；两相邻细胞表面的不同种CAM分子间的相互识别与结合（亲异性粘附）；两相邻细胞表面的相同CAM分子借细胞外的连接分子相互识别与结合。　　图11-16 细胞粘附分子的作用方式　　一、钙粘素　　钙粘素（cadherin）属亲同性CAM，其作用依赖于Ca2＋。至今已鉴定出30种以上钙粘素（表10-2），分布于不同的组织。　　图11-17 钙粘素结构模型　　钙粘素分子结构同源性很高，其胞外部分形成5个结构域，其中4个同源，均含Ca2＋结合部位（图11-17）。决定钙粘素结合特异性的部位在靠N末端的一个结构域中，只要变更其中2个氨基酸残基即可使结合特异性由E-钙粘素转变为P-钙粘素。钙粘素分子的胞质部分是最高度保守的区域，参与信号转导。　　钙粘素通过不同的连接蛋白质与不同的细胞骨架成分相连，如E-钙粘素通过α-、β-、γ-连锁蛋白（catenin）以及粘着斑蛋白（vinculin）、锚蛋白、α辅肌动蛋白等与肌动蛋白纤维相连；桥粒中的desmoglein及desmocollin则通过桥粒致密斑与中间纤维相连。　　表10-2 哺乳动物细胞表面的主要钙粘素分子　　名称　　主要分布组织　　E-钙粘素　　着床前的胚胎、上皮细胞（在带状粘合处特别集中）　　P-钙粘素　　胎盘滋养层细胞、心、肺、小肠　　N-钙粘素　　胚胎中胚层、神经外胚层、神经系统（脑、神经节）、心、肺　　M-钙粘素　　成肌细胞、骨骼肌细胞　　R-粘素　　视网膜神经细胞、神经胶质细胞　　Ksp-钙粘素　　肾　　OB-钙粘素　　成骨细胞　　VB-钙粘素　　脉管内皮细胞　　desmoglein　　桥粒　　desmocollin　　桥粒　　钙粘素的作用主要有以下几个方面：　　1．介导细胞连接，在成年脊椎动物，E-钙粘素是保持上皮细胞相互粘合的主要CAM，是粘合带的主要构成成分。桥粒中的钙粘素就是desmoglein及desmocollin。　　2．参与细胞分化，钙粘素对于胚胎细胞的早期分化及成体组织（尤其是上皮及神经组织）的构筑有重要作用。在发育过程中通过调控钙粘素表达的种类与数量可决定胚胎细胞间的相互作用（粘合、分离、迁移、再粘合），从而通过细胞的微环境，影响细胞的分化，参与器官形成过程。　　3．抑制细胞迁移，很多种癌组织中细胞表面的E钙粘素减少或消失，以致癌细胞易从瘤块脱落，成为侵袭与转移的前提。因而有人将E钙粘素视为转移抑制分子。　　二、选择素　　选择素（selectin）属亲异性CAM，其作用依赖于Ca2＋。主要参与白细胞与脉管内皮细胞之间的识别与粘合。已知选择素有三种：L选择素、E选择素及P选择素（图11-18）。　　图11-18 选择素结构模型　　选择素的胞外区由三个结构域构成：N端的C型凝集素结构域，EGF样结构域、重复次数不同的补体结合蛋白结构域；通过凝集素结构域来识别糖蛋白及糖脂分子上的糖配体。　　E选择素及P选择素所识别与结合的糖配体为唾液酸化及岩藻糖化的N乙酰氨基乳糖结构（sLeX及sLeA）。sLeA结构存在于髓系白细胞表面（其中包括L选择素）分子中。多种肿瘤细胞表面也存在sLeX及sLeA结构。　　P选择素贮存于血小板的α颗粒及内皮细胞的Weibel-Palade小体。炎症时活化的内皮细胞表面首先出现P选择素，随后出现E选择素。它们对于召集白细胞到达炎症部位具有重要作用。　　E选择素存在于活化的血管内皮细胞表面。炎症组织释放的白细胞介素I（IL-1）及肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子可活化脉管内皮细胞，刺激E选择素的合成。　　L选择素广泛存在于各种白细胞的表面，参与炎症部位白细胞的出脉管过程。白细胞表面L选择素分子上的sLeA与活化的内皮细胞表面的P选择素及E选择素之间的识别与结合，可召集血液中快速流动的白细胞在炎症部位的脉管内皮上减速滚动（即通过粘附、分离、再粘附……，如此循环往复），最后穿过血管进入炎症部位。　　三、免疫球蛋白超家族　　免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF）包括分子结构中含有免疫球蛋白（Ig）样结构域的所有分子，一般不依赖于Ca2＋。免疫球蛋白样结构域系指借二硫键维系的两组反向平行β折叠结构（图11-19）。　　图11-19 Ig-SF的结构模型　　除免疫球蛋白外，还包括T细胞受体，B细胞受体，MHC及细胞粘附分子（Ig-CAM）等。有的属于亲同性CAM，如各种神经细胞粘附分子（N-CAM）及血小板-内皮细胞粘附分子（Pe-CAM）；有的属于亲异性CAM，如细胞间粘附分子（I-CAM）及脉管细胞粘附分子（V-CAM）等。I-CAM及V-CAM的配体都是整合素。　　N-CAM有20余种异型分子，它们在神经发育及神经细胞间相互作用上有重要作用。　　I-CAM及V-CAM在活化的血管内皮细胞表达。炎症时，活化的内皮细胞表面的I-CAM可与白细胞表面的αLβ2及巨噬细胞表面的αMβ2相结合；V-CAM则可与白细胞的α4β1整合素相结合。它们继上述选择素介导的白细胞与内皮细胞的粘合作用之后使在内皮上滚动的白细胞固着于炎症部位的脉管内皮，并发生铺展，进而分泌水解酶而穿出脉管壁。　　四、整合素　　整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2＋。介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用（图11-20）。几乎所有动植物细胞均表达整合素。　　图11-20 整合素结构模型　　整合素是由α （120~185kD）和β（90~110kD）两个亚单位形成的异二聚体。迄今已发现16种α亚单位和9种β亚单位。它们按不同的组合构成20余种整合素。　　α亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域，胞质区近膜处都有一个非常保守的KXGFFKR序列，与整合素活性的调节有关。　　含β1亚单位的整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。含β2亚单位的整合素主要存在于各种白细胞表面，介导细胞间的相互作用。β3亚单位的整合素主要存在于血小板表面，介导血小板的聚集，并参与血栓形成。除β4可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合，α6β4整合素以层粘连蛋白为配体，参与形成半桥粒（图11-21）。　　图11-21 半桥粒处的α6β4整合素　　五、透明质酸粘素　　透明质酸粘素（hyaladherin）包括可结合透明质酸糖链的一类分子，具有相似的氨基酸序列和空间构象。CD44族是其中的一个成员，分子量范围为85 KD~250KD，介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质间的相互作用，同样是由胞外，跨膜及胞质三个部分构成的糖蛋白，糖链为硫酸软骨素及硫酸乙酰肝素。CD44肽链的N端可结合透明质酸，故CD44也被视为透明质酸的受体。　　CD44的功能包括： ①与透明质酸、纤粘连蛋白及胶原结合，介导细胞与细胞外基质之间的粘附；②参与细胞对透明质酸的摄取及降解；③参与淋巴细胞归巢；④参与T细胞的活化；⑤促进细胞迁移。　　CD44在很多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织为高，并与肿瘤细胞的成瘤性、侵袭性及淋巴结转移性有关。

细胞连接是细胞间的联系结构，是细胞质膜局部区域特化形成的，在结构上包括膜特化部分、质膜下的胞质部分及质膜外细胞间的部分。细胞连接是多细胞有机体中相邻细胞之间通过细胞质膜相互联系, 协同作用的重要基础。x0dx0ax0dx0a在脊椎动物中，细胞连接可分为：x0dx0a粘着连接和桥粒（属于锚定连接）x0dx0a间隙连接，（属于通讯连接）通讯连接还包括神经细胞突触连接和植物细胞的胞间连丝x0dx0a紧密连接（封闭连接的主要形式）x0dx0a在无脊椎动物中，有多种细胞连接方式，如：间壁连接（属于封闭连接）x0dx0ax0dx0a粘着连接和桥粒（属于锚定连接）x0dx0ax0dx0a　通过细胞的骨架系统将细胞或细胞与基质相连成一个坚挺、有序的细胞群体，使细胞间、细胞与基质间具有抵抗机械张力的牢固粘合。锚定连接在组织内分布很广泛,在上皮组织,心肌和子宫颈等组织中含量尤为丰富。 　　特点：通过肌动蛋白丝或中等纤维相连。 　　x0dx0a一锚定连接的构成 　　x0dx0a1、参与锚定连接的骨架系统可分两种不同形式: 　x0dx0a　⑴与中间纤维相连的锚定连接主要包括桥粒和半桥粒； 　x0dx0a　⑵与肌动蛋白纤维相连的锚定连接主要包括粘合带与粘合斑。 　x0dx0a　2、构成锚定连接的蛋白可分成两类: 　　x0dx0a⑴细胞内附着蛋白，将特定的细胞骨架成分(中间纤维或微丝)同连接复合体结合在一起。 　　x0dx0a⑵跨膜连接的糖蛋白,其细胞内的部分与附着蛋白相连，细胞外的部分与相邻细胞的跨膜连接糖蛋白相互作用或与胞外基质相互作用。 　　x0dx0a二锚定连接的类型、结构与功能 　　x0dx0a1、中间纤维相连的锚定连接 　　x0dx0a⑴桥粒：又称点状桥粒，位于粘合带下方。是细胞间形成的钮扣式的连接结构，跨膜蛋白（钙粘素）通过附着蛋白（致密斑）与中间纤维相联系，提供细胞内中间纤维的锚定位点。中间纤维横贯细胞，形成网状结构，同时还通过桥粒与相邻细胞连成一体，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。桥粒（desmosome）存在于承受强拉力的组织中，如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中。相邻细胞间形成纽扣状结构，细胞膜之间的间隙约30nm，质膜下方有细胞质附着蛋白质，如片珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等，形成一厚约15～20nm的致密斑。斑上有中间纤维相连，中间纤维的性质因细胞类型而异，如：在上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments），在心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）。桥粒中间为钙粘素（desmoglein及desmocollin）。因此相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络。 　　x0dx0a主要构成单位是跨膜蛋白、附着蛋白、中间纤维。胰蛋白酶、胶原酶及透明质酸酶皆可破坏跨膜蛋白的胞外结构，使桥粒分离；Ca2+是必需的，故螯合剂也可使之分离。 　　x0dx0a⑵半桥粒：半桥粒相当于半个桥粒，但其功能和化学组成与桥粒不同。它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞锚定在基底膜上, 在半桥粒中，中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内。存在于上皮组织基底层细胞靠近基底膜处，防止机械力造成细胞与基膜脱离。半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒，位于上皮细胞基面与基膜之间，它桥粒的不同之处在于：x0dx0a①只在质膜内侧形成桥粒斑结构，其另一侧为基膜；x0dx0a②穿膜连接蛋白为整合素（integrin）而不是钙粘素，整合素是细胞外基质的受体蛋白；x0dx0a③细胞内的附着蛋白为角蛋白（keratin）。 　　x0dx0a2、与肌动蛋白纤维相连的锚定连接 　　x0dx0a粘合带（adhesion belt）呈带状环绕细胞，一般位于上皮细胞顶侧面的紧密连接下方。在粘合带处相邻细胞的间隙约15～20nm。 　　x0dx0a间隙中的粘合分子为E-钙粘素。在质膜的内侧有几种附着蛋白与钙粘素结合在一起，这些附着蛋白包括：α-，β-，γ-连锁蛋白（catenin）、粘着斑蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和片珠蛋白（plakoslobin）。 　　x0dx0a粘合带处的质膜下方有与质膜平行排列的肌动蛋白束，钙粘蛋白通过附着蛋白与肌动蛋白束相结合。于是，相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙粘蛋白和附着蛋白编织成了一个广泛的网络，把相邻细胞联合在一起。 　　x0dx0a粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间，通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来。连接处的质膜呈盘状，称为粘合斑。 　　x0dx0a⑴粘合带：又称带状桥粒，位于紧密连接下方，相邻细胞间形成一个连续的带状连接结构，跨膜蛋白通过微丝束间接将组织连接在一起，提高组织的机械张力。 　　x0dx0aE钙粘素（依赖于Ca2+的粘附分子）为跨膜蛋白的主要成分。存在于上皮细胞近顶部、紧密连接的下端，呈一环形的带状。相邻细胞的间隙约15～20nm。 　　x0dx0a⑵粘合斑：细胞通过肌动蛋白纤维和整联蛋白与细胞外基质之间的连接方式，微丝束通过附着蛋白锚定在连接部位的跨膜蛋白上。存在于某些细胞的基底，呈局限性斑状。其形成对细胞迁移是不可缺少的。体外培养的细胞常通过粘着斑粘附于培养皿上。x0dx0ax0dx0a间隙连接（属于通讯连接）x0dx0a是动物细胞间最普遍的细胞连接，是在相互接触的细胞之间建立的有孔道的、由连接蛋白形成的亲水性跨膜通道，允许无机离子、第二信使及水溶性小分子量的代谢物质从中通过，从而沟通细胞达到代谢与功能的统一。在细胞生长、细胞增殖与分化、组织稳态、肿瘤发生、伤口愈合等生理和病理生理过程中具有重要作用。越来越多的研究表明，构成间隙连接的连接蛋白基因的突变与人类的遗传性疾病相关，如外周神经病、耳聋、皮肤病、白内障、眼牙指发育不全综合征及先天性心脏病等。 　　x0dx0a1、间隙连接结构 　　x0dx0a⑴间隙连接处相邻细胞质膜间的间隙为2～3nm 。 　　x0dx0a⑵连接子(connexon) 是间隙连接的基本单位。 　　x0dx0a间隙连接最重要的特征是间隙中丛集的圆柱形颗粒，这些圆柱形颗粒是一对6个亚单位排列成的中间有孔道的结构每一个六聚体称为连接子，连接子两两相对分别整合在两相邻细胞的质膜中。构成连接子的亚单位为连接蛋白。 　　x0dx0a连接子中心形成一个直径约1.5nm的孔道。通道直径通常受一些因素如膜电位、胞内pH值及Ca2+浓度等因素的调节而处于动态变化中。膜电位低落时通道关闭；pH值下降或Ca2+浓度升高均可通过改变连接蛋白的构象而使通道直径变小，甚至关闭。 　　x0dx0a⑶连接单位由两个连接子对接构成。一般来说，只有相同或相似的连接蛋白形成的连接子才能在细胞间建立间隙连接 　　x0dx0a2、间隙连接的蛋白成分 　　x0dx0a⑴已分离20余种构成连接子的蛋白,属同一蛋白家族,其分子量26—60KD不等； 　　x0dx0a⑵连接子蛋白具有4个α-螺旋的跨膜区，是该蛋白家族最保守的区域。 　　x0dx0a⑶连接子蛋白的一级结构都比较保守, 并有相似的抗原性。 　　x0dx0a⑷不同类型细胞表达不同的连接子蛋白，间隙连接的孔径与调控机制有所不同。 　　x0dx0a3、间隙连接的功能及其调节机制 　　x0dx0a⑴间隙连接在代谢偶联中的作用：使代谢物（如氨基酸、葡萄糖、核苷酸、维生素等）及第二信使（cAMP、Ca2+等）直接在细胞之间流通。 　　x0dx0a①间隙连接允许小分子代谢物和信号分子通过, 是细胞间代谢偶联的基础 　　x0dx0a②代谢偶联现象在体外培养细胞中的证实 　　x0dx0a③代谢偶联作用在协调细胞群体的生物学功能方面起重要作用. 　　x0dx0a⑵间隙连接在神经冲动信息传递过程中的作用：在由具有电兴奋性的细胞构成的组织中，通过间隙连接建立的电偶联对其功能的协调一致具有重要作用。 　　x0dx0a例如：神经细胞之间的电偶联（带电离子，一般为H+，通过间隙连接通道由一个细胞内直接进入另一个细胞内）使动作电位迅速在细胞之间传播，从而没有化学突触传播兴奋时出现的时间上的延迟。 　　x0dx0a①电突触快速实现细胞间信号通讯 　　x0dx0a②间隙连接调节和修饰相互独立的神经元群的行为 　　x0dx0a⑶间隙连接在早期胚胎发育和细胞分化过程中具有重要 　　x0dx0a①胚胎发育中细胞间的偶联提供信号物质的通路,从而为某一特定细胞提供它的“位置信息”，并根据其位置影响其分化。 　　x0dx0a②肿瘤细胞之间间隙的连接明显减少或消失，间隙连接类似“肿瘤抑制因子”。 　　x0dx0a⑷间隙连接对细胞增殖的控制也有一定作用。如将转化细胞与正常细胞共培养，通常几乎不能在两种细胞间建立间隙连接，转化细胞的增殖不受抑制；当用一定诱导剂使转化细胞与正常细胞之间建立间隙连接后转化细胞的生长即受到抑制；当封闭正常细胞与转化细胞之间的通道后转化细胞的生长失控复现。 　　x0dx0a⑸间隙连接的通透性是可以调节的。 　　x0dx0a①降低胞质中的pH值和提高自由Ca2+的浓度都可以使其通透性降低 　　x0dx0a②间隙连接的通透性受两侧电压梯度的调控及细胞外化学信号的调控 。x0dx0ax0dx0a神经细胞间的化学突触 　　x0dx0a存在于可兴奋细胞之间的细胞连接方式,它通过释放神经递质来传导神经冲动。 　x0dx0a　化学突触（synapse）是存在于可兴奋细胞间的一种连接方式，其作用是通过释放神经递质来传导兴奋。由突触前膜(presynaptic membrane)、突触后膜(postsynaptic membrane)和突触间隙(synaptic cleft)三部分组成。 　x0dx0a　突触前神经元的突起末梢膨大呈球形，称突触小体(synaptic knob)。突触小体贴附在突触后神经元的胞体或突起的表面形成突触。突触小体的膜称突触前膜，与突触前膜相对的胞体膜或突起的膜称突触后膜，两膜之间称为突触间隙。间隙的宽度约20-30nm，内含有粘多糖和糖蛋白等物质。 　　x0dx0a突触小体内有许多囊泡，称突触小泡(synaptic vesicle)，内含神经递质。当神经冲动传到突触前膜，突触小泡释放神经递质，为突触后膜的受体接受（配体门通道），引起突触后膜离子通透性改变，膜去极化或超极化。 　　x0dx0ax0dx0a三 胞间连丝：高等植物细胞之间通过胞间连丝相互连接,完成细胞间的通讯联络。 　　x0dx0a胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接。是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道，直径约20～40nm。因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）。通道中有一由膜围成的筒状结构，称为连丝小管（desmotubule）。连丝小管由光面内质网特化而成，管的两端与内质网相连。连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间，填充有一圈细胞质溶质（cytosol）。一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递。 　　x0dx0a〔1〕胞间连丝结构 　　相邻细胞质膜共同构成的直径20-40nm的管状结构 　　x0dx0a〔2〕胞间连丝的功能 　x0dx0a　a实现细胞间由信号介导的物质有选择性的转运； 　　x0dx0ab实现细胞间的电传导； 　　x0dx0ac在发育过程中，胞间连丝结构的改变可以调节植物细胞间的物质运输。x0dx0ax0dx0a　细胞连接的粘附分子 (adhirin molecule of cell surface,CAM) 　　同种类型细胞间的彼此粘连是许多组织结构的基本特征。细胞与细胞间的粘连是由特定的细胞粘附分子所介导的。细胞粘附分子是细胞表面分子，多为糖蛋白，是一类介导细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附作用的膜表面糖蛋白。x0dx0a粘附分子的特征x0dx0a　　1、结构特点：分子结构分为三个部分：⑴胞外区：肽链的N端部分，一般比较大，带有糖链；⑵跨膜区：可单次或多次跨膜；⑶胞质部分：肽链的C端，一般较小，与膜骨架系统相结合，或与信息系统相连。 　　x0dx0a2、粘连分子均为整合膜蛋白，在胞内与细胞骨架成分相连； 　　x0dx0a3、多数要依赖Ca2+或Mg2+才起作用。x0dx0a粘连分子的类型x0dx0a　　1、钙粘素 　　属同亲性（只与表达同类钙粘素的细胞粘附）CAM，依赖Ca2+的细胞粘连糖蛋白，介导依赖Ca2+的细胞粘着和从胞外到细胞质传递信号。对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有主要作用。根据分布组织不同分为五类，N、P、E、M、R-钙粘素，30多个成员的糖蛋白家族，分子的同源性很高。 　　x0dx0a2、选择素 　　属异亲性CAM，依赖于Ca2+的能与特异糖基识别并相结合的糖蛋白，在血流状态下介导白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘附。 　　x0dx0aP—选择素：表达于血管内皮细胞、血小板、x0dx0aE—选择素：表达于血管内皮细胞； x0dx0aL—选择素：表达于白细胞表面。 　　x0dx0a3、免疫球蛋白超家族的CAM：许多与Ig分子结构相似、编码基因同源的蛋白分子，主要以膜蛋白形式存在于细胞表面，参与细胞识别与信号传递，介导同亲性细胞粘着或介导异亲性细胞粘着,但其粘着作用不依赖Ca2+。 　　x0dx0a4、整合素 　　属异亲性CAM，作用依赖于Ca2+，介导细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的识别与结合，在细胞内外信号转导中起着十分重要的作用。由a和b两个亚基形成的异源二聚体糖蛋白。人体细胞中已发现16种a链和8种b链，它们相互配合形成22种不同的二聚体整合素，可与不同的配基结合，从而介导细胞与基质、细胞与细胞之间的粘着。x0dx0a粘着方式x0dx0a　　1、细胞中主要的粘着因子家族 　　x0dx0a2、与细胞锚定连接相关的粘着因子 　　x0dx0a3、非锚定连接的细胞粘着因子及其作用部位x0dx0ax0dx0a紧密连接（封闭连接的主要形式）x0dx0a又称封闭小带（zonula occludens），存在于脊椎动物的上皮细胞间，长度约50-400nm，相邻细胞之间的质膜紧密结合，没有缝隙。在电镜下可以看到连接区域具有蛋白质形成的焊接线网络，焊接线也称嵴线，封闭了细胞与细胞之间的空隙。上皮细胞层对小分子的透性与嵴线的数量有关，有些紧密连接甚至连水分子都不能透过。 　　x0dx0a紧密连接的焊接线由跨膜细胞粘附分子构成，主要的跨膜蛋白为claudin和occludin，另外还有膜的外周蛋白ZO。 　　x0dx0a紧密连接的主要作用是封闭相邻细胞间的接缝，防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内，从而保证了机体内环境的相对稳定；消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间都存在紧密连接。后二者分别构成了脑血屏障和睾血屏障，能保护这些重要器官和组织免受异物侵害。在各种组织中紧密连接对一些小分子的密封程度有所不同，例如小肠上皮细胞的紧密连接对Na+的渗漏程度比膀胱上皮大1万倍。 　　x0dx0a又称不通透连接或闭锁连接，具有连接相邻细胞、封闭细胞间隙的通透及分隔极性上皮细胞质膜外叶顶区与基侧区等三重功能。 　　x0dx0a一 紧密连接是封闭连接的主要形式，普遍存在于脊椎动物体表及体内各种腔道和腺体上皮细胞之间。是指相邻细胞质膜直接紧密地连接在一起，能阻止溶液中的分子特别是大分子沿着细胞间的缝隙渗入体内，维持细胞一个稳定的内环境。 　　x0dx0a其特点是：通过跨膜蛋白相连。 　　x0dx0a二 紧密连接的结构：细胞质膜上由跨膜蛋白紧密排列形成脊线，相邻细胞的脊线相对应连接。在不同的组织中紧密连接的程度不一样，程度的大小根据脊线的多少判断。 　　x0dx0a大分子绝对不可通过，对小分子及水的封闭程度则因组织而异。 　　x0dx0a如：葡萄糖的运输：消化腔→小肠上皮细胞→结缔组织。 　　x0dx0a三 紧密连接的功能 　　1、形成渗漏屏障，起重要的封闭作用； 　　x0dx0a2、隔离作用，使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能； 　　x0dx0a3、支持功能。 　　紧密连接一般存在于上皮细胞之间。Ca2+是形成紧密连接所必需的，因而体外用适当的蛋白酶及螯合剂处理上皮组织均可使紧密连接分离。 　　x0dx0a四紧密连接嵴线中的两类蛋白： 　　x0dx0a〔1〕封闭蛋白，跨膜四次的膜蛋白（60KD）； 　　x0dx0a〔2〕claudin蛋白家族（现已发现15种以上） x0dx0a在无脊椎动物中，有多种细胞连接方式，如：x0dx0a间壁连接是存在于无脊椎动物上皮细胞的紧密连接。连接蛋白呈梯子状排列，形状非常规则，连接的细胞内骨架成分为肌动蛋白纤维。在果蝇中一种叫做discs-large的蛋白参与形成间壁连接，突变品种不仅不能形成间壁连接，还产生瘤突。

细胞与细胞间或细胞与细胞外基质的联结结构称为细胞连接（cell junction）。细胞连接的体积很小，只有在电镜下才能观察到。可分为三大类，即：封闭连接（occluding junction）、锚定连接（anchoring junction）和通讯连接（communicating junction）。第一节 细胞连接一、封闭连接（一）紧密连接（tight junction）又称封闭小带（zonula occludens），存在于脊椎动物的上皮细胞间（图11-1），长度约50-400nm，相邻细胞之间的质膜紧密结合，没有缝隙。在电镜下可以看到连接区域具有蛋白质形成的焊接线网络，焊接线也称嵴线（图11-2，3），封闭了细胞与细胞之间的空隙。上皮细胞层对小分子的透性与嵴线的数量有关，有些紧密连接甚至连水分子都不能透过。紧密连接的焊接线由跨膜细胞粘附分子构成，主要的跨膜蛋白为claudin和occludin，另外还有膜的外周蛋白ZO。紧密连接的主要作用是封闭相邻细胞间的接缝，防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内，从而保证了机体内环境的相对稳定；消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间都存在紧密连接。后二者分别构成了脑血屏障和睾血屏障，能保护这些重要器官和组织免受异物侵害。在各种组织中紧密连接对一些小分子的密封程度有所不同，例如小肠上皮细胞的紧密连接对Na+的渗漏程度比膀胱上皮大1万倍。图11-1紧密连接位于上皮细胞的上端图11-2兔子上皮细胞的紧密连接（冰冻蚀刻）图11-3 紧密连接的模式图（二）间壁连接（septate junctions）是存在于无脊椎动物上皮细胞的紧密连接（图11-4）。连接蛋白呈梯子状排列，形状非常规则，连接的细胞内骨架成分为肌动蛋白纤维。在果蝇中一种叫做discs-large的蛋白参与形成间壁连接，突变品种不仅不能形成间壁连接，还产生瘤突。图11-4 间壁连接存在于无脊椎动物二、锚定连接（一）粘合带与粘合斑粘合带（adhesion belt）呈带状环绕细胞，一般位于上皮细胞顶侧面的紧密连接下方（图11-5）。在粘合带处相邻细胞的间隙约15～20nm。图11-5 粘合带位于紧密连接下方间隙中的粘合分子为E-钙粘素（图11-6）。在质膜的内侧有几种附着蛋白与钙粘素结合在一起，这些附着蛋白包括：α-，β-，γ-连锁蛋白（catenin）、粘着斑蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）和片珠蛋白（plakoslobin）。图11-6 粘合带结构模型粘合带处的质膜下方有与质膜平行排列的肌动蛋白束，钙粘蛋白通过附着蛋白与肌动蛋白束相结合。于是，相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙粘蛋白和附着蛋白编织成了一个广泛的网络，把相邻细胞联合在一起。粘合斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间，通过整合素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来。连接处的质膜呈盘状，称为粘合斑。（二）桥粒与半桥粒桥粒（desmosome）存在于承受强拉力的组织中，如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中（图11-7）。相邻细胞间形成纽扣状结构，细胞膜之间的间隙约30nm，质膜下方有细胞质附着蛋白质，如片珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等，形成一厚约15～20nm的致密斑。斑上有中间纤维相连，中间纤维的性质因细胞类型而异，如：在上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments），在心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）。桥粒中间为钙粘素（desmoglein及desmocollin）。因此相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络（图11-8）。图11-7 桥粒位于粘合带下方图11-8 桥粒的结构模型半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒，位于上皮细胞基面与基膜之间（图11-9），它桥粒的不同之处在于：①只在质膜内侧形成桥粒斑结构，其另一侧为基膜；②穿膜连接蛋白为整合素（integrin）而不是钙粘素，整合素是细胞外基质的受体蛋白；③细胞内的附着蛋白为角蛋白（keratin）。图11-9 半桥粒连接上皮细胞基面和基膜三、通讯连接（一）间隙连接间隙连接（gap junction） 存在于大多数动物组织。在连接处相邻细胞间有2～4nm的缝隙（图11-10），而且连接区域比紧密连接大得多，最大直径可达0.3μm。在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成间隙连接的基本单位，称连接子（connexon），由6个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成，直径8nm，中心形成一个直径约1.5nm的孔道(图11-11)。通过向细胞内注射分子量不同的染料，证明间隙连接的通道可以允许分子量小于1.5KD的分子通过。这表明细胞内的小分子，如无机盐离子、糖、氨基酸、核苷酸和维生素等有可能通过间隙连接的孔隙。间隙连接的通透性是可调节的。在实验条件下，降低细胞PH值，或升高钙离子浓度均可降低间隙连接的通透性。当细胞破损时，大量钙离子进入，导致间隙连接关闭，以免正常细胞受到伤害。图11-10 间隙连接电镜照片图11-11 左，连接子电镜照片；右，间隙连接模型间隙连接的功能包括：1．参与细胞分化：胚胎发育的早期，细胞间通过间隙连接相互协调发育和分化。小分子物质即可在一定细胞群范围内，以分泌源为中心，建立起递变的扩散浓度梯度，以不同的分子浓度为处于梯度范围内的细胞提供”位置信息”（positional information），从而诱导细胞按其在胚胎中所处的局部位置向着一定方向分化。2．协调代谢：例如，在体外培养条件下，把不能利用外源次黄嘌呤合成核酸的突变型成纤维细胞和野生型成纤维细胞共同培养，则两种细胞都能吸收次黄嘌呤合成核酸。如果破坏细胞间的间隙连接，则突变型细胞不能吸收次黄嘌呤合成核酸。3、构成电紧张突触：平滑肌、心肌、神经末梢间均存在的这种间隙连接，称为电紧张突触（electrotonic synapses）。电紧张突触无须依赖神经递质或信息物质即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。（二）胞间连丝胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接。是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道，直径约20～40nm。因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）。通道中有一由膜围成的筒状结构，称为连丝小管（desmotubule）。连丝小管由光面内质网特化而成，管的两端与内质网相连。连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间，填充有一圈细胞质溶质（cytosol）。一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递(图11-12)。图11-12 胞间连丝结构模型胞间连丝在功能上与动物细胞间的间隙连接类似，它允许分子量小于800Da的分子通过，在相邻细胞间起通讯作用。但通过胞间连丝的分子运输也要受到调节。实验证明，在胞间连丝正常的情况下，有些低分子量的染料分子却不能通过。然而某些植物病毒能制造特殊的蛋白质，这种蛋白质同胞间连丝结合后，可使胞间连丝的有效孔径扩大，使病毒粒子得以通过胞间连丝在植物体内自由播散和感染。胞间连丝还对细胞分化起一定作用。在高等植物中，顶端分生组织的细胞分化与胞间连丝的分布有着相应的关系。随着细胞的生长和延长，侧壁上的胞间连丝逐渐减少，而横壁上的却仍保持很多。植物相邻细胞间的细胞核可经胞间连丝穿壁。（三）化学突触化学突触（synapse）是存在于可兴奋细胞间的一种连接方式，其作用是通过释放神经递质来传导兴奋。由突触前膜(presynaptic membrane)、突触后膜(postsynaptic membrane)和突触间隙(synaptic cleft)三部分组成（图11-13、14）。图11-13 化学突触的结构（具有小囊泡的一侧为突触前膜）突触前神经元的突起末梢膨大呈球形，称突触小体(synaptic knob)。突触小体贴附在突触后神经元的胞体或突起的表面形成突触。突触小体的膜称突触前膜，与突触前膜相对的胞体膜或突起的膜称突触后膜，两膜之间称为突触间隙。间隙的宽度约20-30nm，内含有粘多糖和糖蛋白等物质。 突触小体内有许多囊泡，称突触小泡(synaptic vesicle)，内含神经递质。当神经冲动传到突触前膜，突触小泡释放神经递质，为突触后膜的受体接受（配体门通道），引起突触后膜离子通透性改变，膜去极化或超极化。图11-14 化学突触的结构模型表10-1各种连接的比较封闭连接 紧密连接 上皮组织间壁连接 只存在于无脊椎动物中锚定连接 连接肌动蛋白 粘合带 上皮组织粘合斑 上皮细胞基部连接中间纤维 桥粒 心肌、表皮半桥粒 上皮细胞基部通讯连接 间隙连接 大多数动物组织中化学突触 神经细胞间和神经—肌肉间胞间连丝 植物细胞间

⒈介导细胞连接，在成年脊椎动物，E-钙粘素是保持上皮细胞相互粘合的主要CAM，是粘合带的主要构成成分.⒉参与细胞分化，钙粘素对于胚胎细胞的早期分化及成体组织的构筑有重要作用.在发育过程中通过调控钙粘素表达的种类与数量可决定胚胎细胞间的相互作用，从而通过细胞的微环境,影响细胞的分化，参与器官形成过程.⒊抑制细胞迁移，很多种癌组织中细胞表面的E钙粘素减少或消失，以致癌细胞易从瘤块脱落，成为侵袭与转移的前提.因而有人将E钙粘素视为转移抑制分子.一，钙粘素钙粘素（cadherin）属亲同性CAM，其作用依赖于Ca2+.至今已鉴定出30种以上钙粘素，分布于不同的组织.钙粘素结构模型二，选择素选择素（selectin）属亲异性CAM，其作用依赖于Ca2+.主要参与白细胞与脉管内皮细胞之间的识别与粘合.已知选择素有三种：L选择素，E选择素及P选择素.三，免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily,Ig-SF）包括分子结构中含有免疫球蛋白（Ig）样结构域的所有分子，一般不依赖于Ca2+.免疫球蛋白样结构域系指借二硫键维系的两组反向平行β折叠结构（图11-19).四，整合素整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2+.介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用.几乎所有动植物细胞均表达整合素.

　　细胞连接的类型：一封闭连接或闭锁连接：紧密连接；二锚定连接：　　1、与中间纤维相关的锚定连接：桥粒和半桥粒；2、与肌动蛋白纤维相关的锚定连接：粘合带和粘合斑；　　三通讯连接：间隙连接。　　紧密连接是封闭连接的主要形式,普遍存在于脊椎动物体表及体内各种腔道和腺体上皮细胞之间.是指相邻细胞质膜直接紧密地连接在一起,能阻止溶液中的分子特别是大分子沿着细胞间的缝隙渗入体内,维持细胞一个稳定的内环境.紧密连接具有：　　1、形成渗漏屏障,起重要的封闭作用；　　2、隔离作用,使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能；　　3、支持功能.x0d桥粒：又称点状桥粒,位于粘合带下方.是细胞间形成的钮扣式的连接结构,跨膜蛋白（钙粘素）通过附着蛋白（致密斑）与中间纤维相联系,提供细胞内中间纤维的锚定位点.中间纤维横贯细胞,形成网状结构,同时还通过桥粒与相邻细胞连成一体,形成整体网络,起支持和抵抗外界压力与张力的作用.半桥粒相当于半个桥粒,但其功能和化学组成与桥粒不同。它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞锚定在基底膜上,在半桥粒中,中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内.存在于上皮组织基底层细胞靠近基底膜处,防止机械力造成细胞与基膜脱离。　　x0d粘合带：又称带状桥粒,位于紧密连接下方,相邻细胞间形成一个连续的带状连接结构,跨膜蛋白通过微丝束间接将组织连接在一起,提高组织的机械张力.x0d粘合斑：细胞通过肌动蛋白纤维和整联蛋白与细胞外基质之间的连接方式,微丝束通过附着蛋白锚定在连接部位的跨膜蛋白上.存在于某些细胞的基底,呈局限性斑状.其形成对细胞迁移是不可缺少的.体外培养的细胞常通过粘着斑粘附于培养皿上。　　x0d间隙连接：是动物细胞间最普遍的细胞连接,是在相互接触的细胞之间建立的有孔道的连接结构,允许无机离子及水溶性小分子物质从中通过,从而沟通细胞达到代谢与功能的统一。　　x0d间隙连接在代谢偶联中的作用：　　使代谢物（如氨基酸、葡萄糖、核苷酸、维生素等）及第二信使（cAMP、Ca2+等）直接在细胞之间流通.间隙连接在神经冲动信息传递过程中的作用：在由具有电兴奋性的细胞构成的组织中,通过间隙连接建立的电偶联对其功能的协调一致具有重要作用.间隙连接在早期胚胎发育和细胞分化过程中具有重要；间隙连接对细胞增殖的控制也有一定作用。

细胞连接的类型：一封闭连接或闭锁连接：紧密连接；二锚定连接：1、与中间纤维相关的锚定连接：桥粒和半桥粒；2、与肌动蛋白纤维相关的锚定连接：粘合带和粘合斑；三通讯连接：间隙连接.紧密连接是封闭连接的主要形式,普遍存在于脊椎动物体表及体内各种腔道和腺体上皮细胞之间.是指相邻细胞质膜直接紧密地连接在一起,能阻止溶液中的分子特别是大分子沿着细胞间的缝隙渗入体内,维持细胞一个稳定的内环境.紧密连接具有：1、形成渗漏屏障,起重要的封闭作用；2、隔离作用,使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能；3、支持功能.x0d桥粒：又称点状桥粒,位于粘合带下方.是细胞间形成的钮扣式的连接结构,跨膜蛋白（钙粘素）通过附着蛋白（致密斑）与中间纤维相联系,提供细胞内中间纤维的锚定位点.中间纤维横贯细胞,形成网状结构,同时还通过桥粒与相邻细胞连成一体,形成整体网络,起支持和抵抗外界压力与张力的作用.半桥粒相当于半个桥粒,但其功能和化学组成与桥粒不同.它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞锚定在基底膜上,在半桥粒中,中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内.存在于上皮组织基底层细胞靠近基底膜处,防止机械力造成细胞与基膜脱离.x0d粘合带：又称带状桥粒,位于紧密连接下方,相邻细胞间形成一个连续的带状连接结构,跨膜蛋白通过微丝束间接将组织连接在一起,提高组织的机械张力.x0d粘合斑：细胞通过肌动蛋白纤维和整联蛋白与细胞外基质之间的连接方式,微丝束通过附着蛋白锚定在连接部位的跨膜蛋白上.存在于某些细胞的基底,呈局限性斑状.其形成对细胞迁移是不可缺少的.体外培养的细胞常通过粘着斑粘附于培养皿上.x0d间隙连接：是动物细胞间最普遍的细胞连接,是在相互接触的细胞之间建立的有孔道的连接结构,允许无机离子及水溶性小分子物质从中通过,从而沟通细胞达到代谢与功能的统一.x0d间隙连接在代谢偶联中的作用：使代谢物（如氨基酸、葡萄糖、核苷酸、维生素等）及第二信使（cAMP、Ca2+等）直接在细胞之间流通.间隙连接在神经冲动信息传递过程中的作用：在由具有电兴奋性的细胞构成的组织中,通过间隙连接建立的电偶联对其功能的协调一致具有重要作用.间隙连接在早期胚胎发育和细胞分化过程中具有重要；间隙连接对细胞增殖的控制也有一定作用.

某国际杂志发表医学免疫学国家重点实验室主任、第二军医大学曹雪涛院士研究小组的科研成果。他们发现免疫细胞膜表面整合素CD11b能够通过一系列信号转导机制，促进免疫分子的泛素化蛋白降解，从而负向调节天然免疫应答中免疫细胞产生炎症性细胞因子与干扰素，反馈抑制了免疫反应与炎症发生，避免病原体感染过程中免疫应答与炎症反应过度发生造成机体组织的损害，维持机体内环境稳定与健康。 　　同期该杂志配发了3页专题评论，认为该研究为人们深入认识机体如何适度控制病原体入侵之后，所诱发的炎症性反应的发生发展提出了新的机制，也为防治炎症性疾病的药物设计提供了新的思路。 　　在国家自然科学基金和973项目的资助下，曹雪涛院士与韩超峰博士等发现，整合素CD11b基因缺失小鼠一旦感染细菌将产生大量的炎症性细胞因子与干扰素而易于死亡。进一步研究表明，病原体感染可以激活巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞表面的CD11b分子，然后该分子向免疫细胞内触发了一系列信号转导，导致天然免疫分子MyD88和TRIF的磷酸化并促进了E3泛素化连接酶的蛋白降解，从而抑制了免疫细胞炎症性信号通路的发生，并适度控制了炎症性细胞因子的产生。由此，整合素CD11b分子能够通过介导不同信号转导通路的交叉调控，而参与免疫应答与炎症发生的反馈抑制。该结果提示，整合素CD11b分子异常可能与炎症性疾病发生发展有关，进一步寻找选择性地激活整合素CD11b分子的药物，将有可能利于炎症性自身免疫性疾病等预防与治疗。

是ITGB3。HPA是人类血小板抗原的缩写，用于描述血小板表面上的抗原系统。在HPA系统中，HPA1是其中一个常见的抗原。该抗原由ITGB3基因编码，即整合素β3亚单位。ITGB3基因位于人类染色体的17号上。ITGB3基因编码的整合素β3亚单位是一种细胞表面的蛋白质，它在血小板中起着关键的作用。整合素β3亚单位与整合素αIIb亚单位结合形成复合物，这种复合物被称为血小板膜糖蛋白IIb/IIIa。该复合物在血小板的聚集和凝集中起到重要的功能，影响血小板的黏附和血栓形成过程。因此，ITGB3基因的变异可能导致HPA系统的抗原差异，从而影响血小板的功能和相关疾病的发展。

细胞连接的粘附分子 (adhirin molecule of cell surface,CAM)同种类型细胞间的彼此粘连是许多组织结构的基本特征。细胞与细胞间的粘连是由特定的细胞粘附分子所介导的。细胞粘附分子是细胞表面分子，多为糖蛋白，是一类介导细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附作用的膜表面糖蛋白。 1、结构特点：分子结构分为三个部分：⑴胞外区：肽链的N端部分，一般比较大，带有糖链；⑵跨膜区：可单次或多次跨膜；⑶胞质部分：肽链的C端，一般较小，与膜骨架系统相结合，或与信息系统相连。2、粘连分子均为整合膜蛋白，在胞内与细胞骨架成分相连；3、多数要依赖Ca2+或Mg2+才起作用。 1、钙粘素属同亲性（只与表达同类钙粘素的细胞粘附）CAM，依赖Ca2+的细胞粘连糖蛋白，介导依赖Ca2+的细胞粘着和从胞外到细胞质传递信号。对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有主要作用。根据分布组织不同分为五类，N、P、E、M、R-钙粘素，30多个成员的糖蛋白家族，分子的同源性很高。2、选择素属异亲性CAM，依赖于Ca2+的能与特异糖基识别并相结合的糖蛋白，在血流状态下介导白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘附。P—选择素：表达于血管内皮细胞、血小板、E—选择素：表达于血管内皮细胞； L—选择素：表达于白细胞表面。3、免疫球蛋白超家族的CAM：许多与Ig分子结构相似、编码基因同源的蛋白分子，主要以膜蛋白形式存在于细胞表面，参与细胞识别与信号传递，介导同亲性细胞粘着或介导异亲性细胞粘着,但其粘着作用不依赖Ca2+。4、整合素属异亲性CAM，作用依赖于Ca2+，介导细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的识别与结合，在细胞内外信号转导中起着十分重要的作用。由a和b两个亚基形成的异源二聚体糖蛋白。人体细胞中已发现16种a链和8种b链，它们相互配合形成22种不同的二聚体整合素，可与不同的配基结合，从而介导细胞与基质、细胞与细胞之间的粘着 1、细胞中主要的粘着因子家族2、与细胞锚定连接相关的粘着因子3、非锚定连接的细胞粘着因子及其作用部位

将纤连蛋白冻干粉与溶媒液混合后使用，涂抹于面部肌肤即可。纤连蛋白存在于多种动物细胞表面的大分子细胞外膜蛋白，是细胞外基质和基底膜中的主要非胶原性糖蛋白。在细胞黏附中起中心作用，可调节细胞极性、分化和生长。经局限性蛋白酶解可切割为几个结构域，可与血纤蛋白、肝素、胶原、DNA以及细胞表面受体等结合。纤连蛋白的功能。纤连蛋白广泛参与细胞迁移、黏附、增殖、止血及组织修复等过程，调动单核吞噬细胞系统清除损伤组织处有害物质，具有生长因子作用。纤连蛋白作为细胞培养的基质，可提高多种细胞的贴壁率、汇合率，缩短细胞汇合时间，使细胞形态结构良好。