抗动物寄生虫病药物研究进展动物科技学院 动植物检疫3班 王爱富 201040296摘要：寄生虫为营寄生生活的动物，是引起人类和动物疾病的重要病原。由于寄生虫种类繁多、结构复杂，目前市场上没有特别好的药物可以治疗多种寄生虫病，本文主要介绍寄生虫药的作用机理以及抗寄生虫药新型制剂的研究方向，可以为抗寄生虫药的研制提供新的方向。关键词：寄生虫病；作用机理；研究方向引言：抗寄生虫药是用于驱除和杀灭体内、外寄生虫的药物。一般来说，抗寄生虫药物都是根据其作用机理来研制的，例如抑制寄生虫体内的某些酶，干扰寄生虫体内的代谢或者作用于寄生虫的神经系统。目前市场上主要有苯并咪唑类、烟碱激动剂、大环内酯类、吡喹酮、青蒿素等常用抗寄生虫药。但是这些仅能一次性地 杀死正在寄生的虫体，而无预防寄生虫感染作用。为提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，节省人力和药物，就对药物制剂不断提出了更高的要求。因此又研制了一些新型制剂，如脂质体给药系统、缓释丸剂、脉冲式和自调式释药技术、注射用缓释和控释制剂、植入型缓释和控释制剂、经皮给药系统等。1.抗寄生虫药作用机理1.1抑制虫体内的某些酶。不少抗寄生虫药通过抑制虫体内酶的活性，而使虫体的代谢过程发生障碍。例如：①左旋咪唑、硫双二氯酚、硝硫氰胺、硝氯酚——能抑制虫体内的琥珀酸脱氢酶 的活性，阻碍延胡索酸还原为琥珀酸，阻断了ATP的产生；②有机磷酸脂类——能与胆碱脂酶结合，使酶丧失水解乙酰胆碱的能力，引起虫体兴奋、痉挛，最后麻痹死。1.2干扰虫体的代谢。某些抗寄生虫药能直接干扰虫体的物质代谢过程，例如：①苯并咪唑类——能抑制虫体微管蛋白的合成，影响酶的分泌，抑制虫体对葡萄糖的利用；②三氮脒——能抑制机体DNA的合成，而抑制原虫的生长繁殖。1.3作用于虫体的神经肌肉系统。有些可直接作用于虫体的神经肌肉系统，影响其运动功能或导致虫体麻痹死亡。例如：①哌嗪——使虫体肌细胞膜超极化，引起弛缓性麻痹；②阿维菌素——能促进γ—氨基丁酸的释放，使神经肌肉传递受阻，导致虫体产生弛缓性麻痹；③噻嘧啶——能与虫体的胆碱受体结合，产生与乙酰胆碱相似的作用，引起虫体肌肉强烈收缩，导致痉挛性麻痹。2.抗寄生虫常用药物及作用机理2.1苯并咪唑类：苯并咪唑类药物是一组广谱抗蠕虫药物，包括噻苯哒唑、甲苯哒唑、阿苯哒唑、尼妥必敏等。2.1.1作用机理：这类药物主要通过影响蠕虫微管蛋白的结构和功能而发挥作用。微管是真核细胞内重要的细胞器，与有丝分裂、运动及转运相关。在正常情况下，微管蛋白的组装与去组装存在一个平衡，在药物作用下，这个平衡遭到破坏而导致微管蛋白总量的减少及游离微管蛋白的增多。药物诱导的微管破坏最终导致虫体死亡。2.2烟碱激动剂：此类药物主要是抗线虫作用，主要通过作用于寄生虫的神经系统来发挥作用。它们多是乙酰胆碱激动剂，如左旋咪唑、四氢蝶啶类(噻咪啶、甲噻咪啶等)和其他一些结构相似的药物。2.2.1作用机理：近年来，利用电生理技术证实了线虫体壁细胞的表面有烟酰乙酰胆碱受体，能与烟碱类药物结合。药物与兴奋性受体结合导致线虫肌细胞的去极化和强直性麻痹，从而排出线虫。2.3大环内酯类抗寄生虫药物：主要包括埃维菌素(avemectins)和米尔巴霉素(milbemycins)两大类，是一类由土壤真菌发酵而来或人工半合成的具有相似结构的衍生物，它们具有广谱的抗寄生虫活性，在极低浓度下能驱杀成熟及未成熟线虫和节肢动物，但对吸虫、绦虫及原虫无作用。2.3.1埃维菌素类药物是阿维链霉的发酵产物，是一类具多组分的混合物。包括阿贝菌素(abamectin)、多拉菌素(doramectin)、伊维菌素(ivermectin)等。其基本结构是十六元环的大酯环和3个主要取代基团。2.3.2米尔巴霉素类药物包括米尔巴霉素肟(milbemycin oxime)、奈马克丁 (nemadectin) 、莫西菌素(moxidectin)等。2.3.2.1莫西菌素是以奈马克丁为前体进行人工合成的产物，抗虫谱为狗、牛、羊和马的线虫及外寄生虫，与其他大多数大环内酯类抗生素不同的是，莫西菌素不是两种相似化合物的混合物，而是一种单一的化合物。2.3.3作用机制：所有的大环内酯类抗寄生虫药物具有相似的作用机制，仅仅在作用的靶位点上存在极小的差异。其作用机制一般认为是药物与靶虫细胞上的特异性高亲和力的结合位点结合，影响了细胞膜对氯离子的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放增加，GABA作用于突触前神经末梢，减少兴奋性递质的释放，使突触后膜产生兴奋性突触后电位减弱，突触后神经元因膜电位的去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋状态，从而引起抑制而导致虫体麻痹、死亡。并且能导致线虫体壁肌肉的弛缓性麻痹，并通过阻断其咽部的嚅动来达到阻止寄生虫的采食。2.4吡喹酮：吡喹酮的发现和应用曾被认为是寄生虫病化疗的一个里程碑。目前，吡喹酮仍是治疗人畜血吸虫病的首选药物，同时吡喹酮对绦虫感染也是高效而安全的。2.4.1作用机制：由于结构上与其他药物不同，目前详细的作用机制还不清楚，研究发现，经吡喹酮处理的血吸虫和绦虫出现肌肉收缩和体壁的空泡化。这种改变被认为与跨体壁被膜的钙离子流诱导形成有关。由于体壁钙离子浓度的升高会导至肌质网内钙离子浓度的提高，结果引起肌肉收缩。由此说明吡喹酮的作用靶位点应该是膜上的与钙离子通透有关的通道，但具体如何相关还知之甚少。2.5青蒿素：青蒿素(artemisnin)是我国科学家1971年首次从菊科植物青蒿中提取的具新型结构的倍半萜内酯，具有十分优良的抗疟作用。目前，已合成或半合成大量衍生物，如二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等。2.5.1作用机理：青蒿素的抗疟活性在于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯结构。青蒿素抗疟作用是在寄生虫的形态变化和青蒿素抑制蛋白质生物合成之间存在相关性。青蒿素有跨越生物膜的高渗透性，能抑制疟原虫色素的形成和血红蛋白代谢分解作用。2.6抗球虫药物：基于诱人的商业利益，抗球虫药物一直是药物开发商投资的重中之重。目前抗球虫药物可分为2大类，即化学合成类及离子载体类抗球虫药物。2.6.1化学合成类包括：①磺胺类(包括磺胺氯吡嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶等)②吡啶类(如氯羟吡啶)③抗硫胺素类(如氨丙啉等)④喹啉类(苄氧喹甲酯等)⑤酰胺类(如球痢灵等) ⑥胍类(如氯苯胍等)⑦有机砷类(如洛克沙砷等）⑧均苯脲类(如尼卡巴嗪)⑨植物碱类(如常山酮)⑩均三嗪类(包括地克球利、托曲珠利等) 2.6.2离子载体类抗球虫药物主要包括莫能霉素、盐霉素、甲基盐霉素、马杜拉霉素、拉沙里菌素、森杜拉霉素和海南霉素。2.6.3尽管抗球虫药物的开发一直不断，但由于球虫抗药性的日益严重，加上药物开发资源的减少及成本的剧增，使研究人员转向对药物合理应用或联合用药的研究。如氯吡醇与苄氧喹甲酯、球痢灵与洛克沙砷、尼卡巴嗪与甲基盐霉素等。合理的穿梭或轮换用药可以延缓球虫抗药性的产生、延长药物的使用寿命。3.抗寄生虫药物新型制剂的研究进展长期以来，药物的普通剂型（口服用的散剂、片剂、注射剂、洗浴、喷洒用的液体制剂等）仅能一次性地 杀死正在寄生的虫体，而无预防寄生虫感染作用，在大规模养殖条件下，大量动物用药又需耗费大量人力。药物制剂的水平在很大程度上影响会药物的使用效果。因此要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，节省人力和药物，就对药物制剂不断提出了更高的要求。制药与寄生虫学科技人员研究出了多种特殊剂型。3.1脂质体给药系统：英国学者Bangnan等发现，磷脂分散在水中能自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。随着膜模拟化学的发展，现在可以用人工合成的磷脂化合物来制备类似脂质体的囊泡。由于脂质体具有类细胞结构，进人体内能被网状内皮系统吞噬，因此，脂质体可以作为靶向给药的载体。网状内皮细胞：分布在脑、淋巴结、肺、肝脏、脾脏等等器官组织中的一些有共同特点的吞噬细胞的总称，他们吞噬异物、细菌、坏死和衰老的组织，还参与机体免疫活动的一类细胞。脂质体作为药物载体的优点：3.1.1脂质体的靶向性：脂质体静脉给药时，进入体内后有被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向性。一般的脂质体主要被肝和脾中网状内皮细胞吞噬，是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统理想的药物载体。利用脂质体包封药物治疗这些疾病可显著提高药物的治疗指数，降低毒性，提高疗效。在脂质体的人工合成或使用过程中可以采用很多其他的手段赋予脂质体一些特殊的靶向特性。3.1.2脂质体的长效作用：实验证明，脂质体包封的药物在血循环中保留的时间比游离药物要长得多。体内的药动学研究表明：不同的脂质体药物在体内的存留时间可以从几分钟到几天。可以根据需要，设计出具有不同半衰期的脂质体作为药物的载体。还可以利用脂质体作为药物载体的长效作用和缓慢释放药物的特点将脂质体做成药物贮库。3.1.3脂质体可以降低药物的毒性：药物被脂质体包封以后，主要被网状内皮系统的吞噬细胞所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而药物在心脏和肾脏中累积量比游离药物低得多：因此，对正常细胞有毒性的药物可以包封成脂质体，可以明显降低药物的毒性。3.1.4脂质体可以保护被包封的药物：将一些不稳定、易氧化的药物包封在脂质体中，药物因受到脂质体双层膜的保护，在很大程度上提高了药物的稳定性。在体内，当药物进入靶区前，药物被包封在脂质体内，使药物免受机体酶和免疫系统的分解，也增加了药物在体内的稳定性。3.2缓释丸剂：药物学家多年来一直在探求应用缓释技术获得长效的药物剂型，目前，口服缓释和控释固体剂型已成为医药工业发展的一个重要方向。3.2.1微型包囊与微型成球技术：利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体药物或液体药物作囊心包裹而成的药库型微小胶囊（称微囊），也可使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物(称微球)。微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。3.2.2控释塑囊：一般由外壳、药片、推动装置和固定装置4部分构成。外壳用塑料或不锈钢作材料，制成圆柱形管；一端封闭或有1~2个很小的孔以供空气进人；另一端开口，形成一个很像离心机上的离心管。用金属弹簧作为推动装置。药片由驱杀寄生虫的药物和基质均匀混合后凝结而成。基质的主要成分是由在瘤胃液中溶解速度不同的两类物质按一定比例混合而成，两者的比例可影响药物的释放速度。3.3脉冲式和自调式释药技术：目前已有许多控释制剂在用药后能维持体内药物浓度于治疗范围内，有的还能将药物运送至机体内特定的部位，但体内药物浓度和疗效之间与时间无关的特征在某些临床应用时显示其局限性，由此导致了脉冲式和自调式释药技术的发展。脉冲式和自调式释药技术可以分为开环式和闭环式。3.3.1开环式释药技术是通过外部因素如磁性、超声、热、电等的变化产生脉冲式的药物释放。3.3.2闭环式技术对药物释放的控制是通过体内信息反馈机制达到，不需要任何外界干扰，其释药速率控制机制目前主要有以下几种：酸碱敏感型、酶底物反应型、酸碱敏感性溶解度、竞争性结合、金属离子浓度等。3.4注射用缓释和控释制剂3.4.1固态胶体药物释放体系：固态胶体释放体系是由载体物质及其负载的药物所组成，与其他常规的释药体系相比，有独特的优势：游离的和与蛋白结合的药物在循环系统的浓度显著减少，毒副作用和用药总量相对减少。有研究已发现，该种缓释体系对于控制肝脏蠕虫的感染颇为理想。该释放体系的问题是防止肝脏对剂型的清除作用。3.4.2利用高分子聚合物或其他缓释物制备的缓释剂：在缓释材料的研究过程中，研究人员进行了广泛的探索。目前，多以高分子材料为基础开发注射用的缓释制剂。如：罗建勋等研制的双咪唑苯脲(imidocard)缓释注射液，治疗双芽巴贝斯虫病。此外，还有另一类注射用的缓释剂型将可聚合成分与活性物质分别置于注射器的2个隔室中，只在注射前才混合。注射后，混合物在注射部位硬化并在肌肉中形成药物的贮库，释药缓慢而持续。与所有传统的原理相反，药物只在机体内才形成真正的药物制剂。3.5植入型缓释和控释制剂：早在20世纪初叶，有人将药物制成小丸植人皮下达到长期、连续给药的目的。1964 年，Folkman等偶然发现了硅橡胶对药物具有控释特性以后，利用这种生物相容的聚合物研制成植入给药系统并由此推动了该种药物制剂的广泛研究和应用。￥5.9百度文库VIP限时优惠现在开通,立享6亿+VIP内容立即获取抗动物寄生虫病药物研究进展抗动物寄生虫病药物研究进展动物科技学院 动植物检疫3班 王爱富 201040296摘要：寄生虫为营寄生生活的动物，是引起人类和动物疾病的重要病原。由于寄生虫种类繁多、结构复杂，目前市场上没有特别好的药物可以治疗多种寄生虫病，本文主要介绍寄生虫药的作用机理以及抗寄生虫药新型制剂的研究方向，可以为抗寄生虫药的研制提供新的方向。关键词：寄生虫病；作用机理；研究方向引言：抗寄生虫药是用于驱除和杀灭体内、外寄生虫的药物。一般来说，抗寄生虫药物都是根据其作用机理来研制的，例如抑制寄生虫体内的某些酶，干扰寄生虫体内的代谢或者作用于寄生虫的神经系统。目前市场上主要有苯并咪唑类、烟碱激动剂、大环内酯类、吡喹酮、青蒿素等常用抗寄生虫药。但是这些仅能一次性地 杀死正在寄生的虫体，而无预防寄生虫感染作用。为提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，节省人力和药物，就对药物制剂不断提出了更高的要求。因此又研制了一些新型制剂，如脂质体给药系统、缓释丸剂、脉冲式和自调式释药技术、注射用缓释和控释制剂、
