基因敲除实现造血干细胞稳定重建

这名现年66岁的患者在1988年被诊断出感染了HIV病毒，他表示，当时认为自己是被判了死刑，从没想到能活着看到自己被治愈的一天，因此对自己的治疗团队感激不尽。此后，该患者又患上了白血病，他在2019年接受了骨髓移植治疗，此时距离他感染HIV病毒已达31年之久，该骨髓的供体具有罕见的基因突变——CCR5基因缺失。CCR5是HIV病毒入侵和感染人类细胞的受体，CCR5 u039432/u039432 基因突变后，细胞缺乏CCR5受体，HIV病毒也就无法感染。对于感染HIV病毒的白血病患者，首先通过化疗杀死癌细胞，在移植具有CCR5基因突变的造血干细胞，有可能在治愈白血病的同时，让患者体内的HIV病毒无法感染，从而逐渐清除HIV病毒，实现艾滋病的长期缓解，甚至是治愈。骨髓移植治疗后，他的白血病和艾滋病得到了完全缓解，目前他已经停用了抗逆转录病毒药物超过17个月时间，医生没有发现任何HIV病毒复制的迹象。该患者也是迄今为止实现艾滋病治愈的年纪最大的患者，他的治愈为同时患有艾滋病和癌症的老年人带来了新的希望。

　　HIV的受体是CD4、CD8，共受体是CCR5，CXCR4。 　　受体是指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子，具有识别自己特异的信号分子，并且与之结合，准确无误地放大并传递到细胞内部，从而启动一系列胞内信号级联反应，最后导致特定的细胞生物效应的功能。 　　共受体，即是帮助另外一个受体完成他的功能的一种受体。

CCR5是细胞内β趋化因子（RANTES、MIP?1α和MIP?1β）的受体，具有调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能，主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上。它的分子量为40．6kDa，由352个氨基酸残基组成，结构上可分为：胞外N?末端，3个胞外环（EL1?3），3个胞内环（IL1?3），7个跨膜α螺旋和胞内C?末端（图1[9]）。CCR5除了作为HIV?1早期侵染所必须的辅助受体外，有研究显示，CCR5还对增强长期同种异体移植存活率发挥重要作用，CCR5拮抗剂还可以有效治疗一些临床疾病，包括器官移植、哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症与糖尿病等[10]。从病理角度看，CCR5辅助HIV?1感染的过程是一个多区域参与的复杂过程，gp120和CCR5的相互作用可能遵循两步结合机制：第1步，CCR5的N?末端区域采取恰当的构象识别并结合gp120；第2步，gp120与CCR5的构象发生变化，CCR5的第二胞外区与gp120的V3区相互作用，最终导致膜融合和病毒遗传物质进入细胞。CCR5作为HIV?1的重要辅助受体参与膜融合过程，其N?末端和EL?2主要与gp120相互作用，而N?末端对于HIV?1的感染来说是必需的[11]。CCR5与趋化因子或gp120的结合位点是相互独立的，或者有部分重叠，产生的不同功能主要是通过极性、疏水性氨基酸的三维构象的细微调整来实现。此外，gp120、趋化因子和各类CCR5拮抗剂在CCR5上的结合位点也并不完全相同。从基因角度看，在CCR5基因中存在的多个突变体能够有效抵抗HIV的病毒感染以及延缓病情的恶化。目前已在此基因的编码区和启动子区域发现了多种有意义的突变，尤其以对基因编码区突变体CCR5△32的研究最为广泛，CCR5△32是指CCR5基因的32个碱基缺失的突变，即在CCR5等位基因编码区域第185位氨基酸密码子以后发生了32个碱基缺失，导致读码框架错位，缺失了与G蛋白信号通路相关的胞外第三环结构，从而使CCR5蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上，进而使HIV?1gp120不能与CCR5△32有效结合，使HIV?1病毒不能进入宿主细胞[12]。人群调查和实验研究结果表明，CCR5△32缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应，并且对HIV?1的感染表现出显著的抵御能力，因此，作用于CCR5的抑制剂将有效阻断HIV?1感染。从氨基酸组成上看，通过点突变方法并联用了病毒侵染试验来进行基于CCR5同源模型的预测以及分析其中的30个氨基酸残基的功能，研究者发现一组关键的芳香族和脂肪族氨基酸残基具有与配体结合的疏水性核心[13]。这些发现为解释拮抗剂与CCR5如何作用提供了一个结构基础。对于小分子非肽类CCR5拮抗剂而言，CCR5的7个跨膜区域（H1～H7）与小分子拮抗剂的作用过程相关，跨膜结构域中的酸性氨基酸尤其是一些芳香族和脂肪族氨基酸，它们通过H1～H3和H7的螺旋区线性形成一个用于小分子拮抗剂结合的小腔。

上市了。塞拉维诺是国内首个获批进入临床研究的CCR5受体拮抗剂，目前已上市。塞拉维诺已获得国家药品监督管理局审批通过，开展临床试验。塞拉维诺是由蒋华良课题组通过计算机辅助药物设计，采用基于结构和改变代谢途径的药物设计策略，设计新结构类型的CCR5拮抗剂。

趋化因子CCR5，作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受关注，主要有趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。这些抗病毒活性强、亲和力高的CCR5拮抗剂，已有一部分进入了临床试验阶段。

辅助受体CCR5是目前抗HIV-1感染的首选靶点，因此对HIV?1利用辅助受体（CCR5和CXCR4）侵入靶细胞机制的逐步阐明将有利于更有效地研制出抗HI药物。不同的辅助受体在不同类型的细胞中存在不同的构像，因此作为一个抑制趋化因子受体发生作用的试剂，它应该能够识别与结合该受体的不同结合位点或不同的构象，并且不会影响辅助受体天然的趋化因子配体的正常生理功能。研究已经证实不同类型的CCR5拮抗剂具有不同的阻断机制。小分子拮抗剂通过改变CCR5EL-2构象使之不能识别HIV?1的V3区达到抑制的效果；而CCR5的单克隆抗体拮抗剂识别CCR5的Nt表位并有效阻断gp120结合于辅助受体，但不阻断病毒的入侵；相反，具有识别不同表位的两种单克隆抗体能高效阻断病毒入侵却并不能阻断gp120的结合。研究者们认为，判断拮抗剂抗病毒活性的标准不是单一地看拮抗剂与CCR5的结合亲和力，其它的一些指标如拮抗剂从CCR5上分离的速率及其它一些生理特性也十分重要。尽管辅助受体拮抗剂可有效预防HIV-1感染，遏制AIDS的流行，但是该类抑制剂的发展也面临着挑战。长期使用一种抑制剂，最终会使HIV-1产生耐药性，不幸的是，几乎所有的小分子拮抗剂都会产生耐药性，也有实验显示，耐药株的产生与HIV-1gp120的200个氨基酸组成有关。通过点突变实验证明gp120C2?V5结构域（271～386位氨基酸）的关键作用，Westby等人发现V3的315～317位氨基酸残基的缺失与小分子拮抗剂UK?427，857相关。所以，开发有效且防止耐药性病毒株产生是当前各类拮抗剂需要面对的关键问题。由于趋化因子（RANTES，MIP-1α及MIP-1β）受体CCR5与gp120的接触涉及多个位点（N-末端，EL，TM），因此与其单一位点相互作用的CCR5拮抗剂的发展空间有限；而针对CCR5上多个位点的疫苗及其诱生的抗体将对CCR5起到屏蔽作用，使其失去充当HIV-1辅助受体的能力，并且不会对人体的正常生理功能产生影响，因此针对辅助受体多位点的拮抗剂研究将是大势所趋。此外，为了研制更具耐药性的抗HIV药物，或许将辅助受体抑制剂（尤其是CCR5拮抗剂）与病毒生命周期其它环节的抑制剂如逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂联合应用，可以最大程度抑制病毒复制，并且联合用药是将来治疗AIDS的主要方向。

检测的结果是一样的，艾滋病一般15天就可以检查了，如果怕漏检的话，最好在3个月的时候再检查一下，如果没有问题的话就可以排除了。艾滋病毒感染后由于其抗体的形成时间在每个个体是不完全一样的，准确率不是百分之百的。建议你三个月或者是6个月去疾控中心复查，或者上J~D买个试纸条爱卫自己测，如果结果是阴性就可以放心了。

CCR5作为HIV?1受体拮抗剂的理想靶点，其拮抗剂药物抑制R5嗜性的HIV?1感染细胞的机制是，它们与CCR5结合后，使CCR5构象发生变化不利于gp120的识别或者导致CCR5的内源化作用（internalization），阻断了HIV?1与细胞包膜蛋白结合，导致HIV?1与CCR5在细胞表面结合的数量减少，从而起到抗感染作用。同时，有些学者担忧靶向于CCR5辅助受体的抗病毒治疗是否会加快R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的转变。在体外实验中显示，除了一种耐药株产生嗜性转换外，大部分对CCR5拮抗剂产生耐药的HIV?1突变株仍然保持原先的辅助受体嗜性。而且临床上有限的数据积累亦显示，已开发的CCR5拮抗剂在临床试验中还未发现有加快耐药株嗜性转换的病例。因此，CCR5拮抗剂的应用是不会加剧病情的恶化反应。目前，主要的CCR5受体拮抗剂有以下几种。 β趋化因子（RANTES，MIP?1α及MIP?1β）作为CCR5的天然配体是HIV?1受体当然的拮抗剂，在一定程度上可以保护细胞免受HIV?1的感染，其主要作用机制是诱导了CCR5的内吞作用（endocytosis）。然而，由于天然趋化因子具有半衰期短（<10min）以及潜在的炎症应答作用，它们作为拮抗剂药物并不是很合适。也有报道显示，高浓度的CC?趋化因子能够减缓病情的恶化，但是Marozsan等研究人员同时也发现高浓度的CC?趋化因子也可通过活化细胞而增强HIV?1的感染。而且Mosier等人发现CC?趋化因子也可促进R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的转换以致病情加剧。因此与天然的配体相比，趋化因子衍生物通过不诱导信号通路而使受体内化的方式阻断相应的受体表位而更具优越性。

自1981年发现第一例由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的传染性疾病———获得性免疫缺陷综合症（简称艾滋病，AIDS）的25年以来，尽管对艾滋病的临床治疗已有了很大进展，但是仍无有效治愈手段可以攻破此科学难题。研究表明，HIV可分为HIV-1和HIV-2两种亚型，HIV-1致病力强，是引起AIDS的主要病原体。目前已有30多种抗HIV-1药物得到美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，其中17种是逆转录酶抑制剂（包括13种核苷类逆转录酶抑制剂及4种非核苷类逆转录酶抑制剂），11种蛋白酶抑制剂，1种CCR5受体抑制剂（maraviroc），1种整合酶抑制剂（raltegravir）以及1种融合抑制剂（T20）。然而，已被批准的药物中没有一种是可以完全抑制病毒感染的，而且由于HIV-1突变株的产生，大部分均对不同类型的拮抗剂具有耐药性。此外，随着对病毒入侵过程的深入了解，研究者发现，除了病毒入侵所必须的CD4受体外，重要的辅助受体如CCR5或CXCR4，在gp120与CD4识别后发生的构象变化中起到了至关重要的作用。因此，研究者们渐渐将目光转移到了这个新的靶点，目前已有几种CCR5抑制剂正处于临床前和临床试验中，并且还有一套评价利用CCR5拮抗剂来控制HIV-1病毒感染的临床前试验方法用于药物的研究[1，2]。病毒入侵过程是一个级联的结合与构象变化反应，因此，根据病毒入侵复制裂解的不同阶段，拮抗剂可分为病毒入侵拮抗剂（如CD4拮抗剂、辅助受体拮抗剂）、逆转录酶拮抗剂、融合拮抗剂、整合酶拮抗剂、蛋白酶抑制剂等。而针对辅助受体CCR5的拮抗剂又可分为趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。

CCR5作为HIV?1受体拮抗剂的理想靶点，其拮抗剂药物抑制R5嗜性的HIV?1感染细胞的机制是，它们与CCR5结合后，使CCR5构象发生变化不利于gp120的识别或者导致CCR5的内源化作用（internalization），阻断了HIV?1与细胞包膜蛋白结合，导致HIV?1与CCR5在细胞表面结合的数量减少，从而起到抗感染作用。同时，有些学者担忧靶向于CCR5辅助受体的抗病毒治疗是否会加快R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的转变。在体外实验中显示，除了一种耐药株产生嗜性转换外，大部分对CCR5拮抗剂产生耐药的HIV?1突变株仍然保持原先的辅助受体嗜性。而且临床上有限的数据积累亦显示，已开发的CCR5拮抗剂在临床试验中还未发现有加快耐药株嗜性转换的病例。因此，CCR5拮抗剂的应用是不会加剧病情的恶化反应。目前，主要的CCR5受体拮抗剂有以下几种。 β趋化因子（RANTES，MIP?1α及MIP?1β）作为CCR5的天然配体是HIV?1受体当然的拮抗剂，在一定程度上可以保护细胞免受HIV?1的感染，其主要作用机制是诱导了CCR5的内吞作用（endocytosis）。然而，由于天然趋化因子具有半衰期短（<10min）以及潜在的炎症应答作用，它们作为拮抗剂药物并不是很合适。也有报道显示，高浓度的CC?趋化因子能够减缓病情的恶化，但是Marozsan等研究人员同时也发现高浓度的CC?趋化因子也可通过活化细胞而增强HIV?1的感染。而且Mosier等人发现CC?趋化因子也可促进R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的转换以致病情加剧。因此与天然的配体相比，趋化因子衍生物通过不诱导信号通路而使受体内化的方式阻断相应的受体表位而更具优越性。RANTES（3?68）是缺失了RANTES的N?末端2个氨基酸残基的CCR5拮抗剂，具有抑制R5嗜性HIV?1侵入的活性[14]；RANTES（9?68）是缺失了RANTES的N?末端8个氨基酸残基的CCR5拮抗剂，但是相比于RANTES（3?68）的抑制活性较低；AOP（氨基氧戊烷）?RANTES是通过将AOP基团偶联到RANTES的氨基末端得到的一个很强的CCR5拮抗剂，在AOP?RANTES的作用下，CCR5被修饰后内吞，细胞表面的表达量不可逆地减少，因此具有抑制R5病毒株感染的作用，并且没有诱导趋化的功能[15]。此外，以RANTES为基础的修饰衍生物还有（NNY）?RANTES，Met?RANTES，PSC?RANTES。其中以PSC?RANTES的特异性阻断R5HIV?1的作用最强，其抗病毒能力是AOP?RANTES的50倍左右[16]。Lederman等[17]利用嵌合性猿/人免疫缺陷病毒SHIVSF162（R5嗜性）进行研究的结果证实，PSC?RANTES能有效地防止HIV通过阴道途径传播。几乎所有的RANTES修饰衍生物均具有使CCR5受体内源化并下调细胞表面的CCR5表达量的作用，从而达到潜在的抗病毒活性。LD78β（CCL3L1）是MIP?1α的同种型，两者的区别是仅有3个氨基酸不同，但是诱导细胞内Ca2+释放及增强细胞趋化作用的能力远强于MIP?1α和RANTES，它能特异性地与CCR5结合，可以下调CCR5在人类单核细胞和巨噬细胞上的表达，抑制R5病毒株的感染，编码CCL3L1的基因拷贝数的多少影响细胞对HIV的易感性，拷贝数越少，细胞的病毒感染率越高[18]；而此后研发的AOP?LD78β具有比AOP?RANTES高10倍的抑制病毒入侵活性，因此可能是最有效的趋化因子衍生物[19]。2002年又发现，HCC?1（人类CC趋化因子1）的蛋白水解产物HCC?1[9?74]作用于CCR5的EL2，它可以促进T淋巴母细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞的趋化作用和Ca2+释放，同时也能介导CCR5内吞作用。荧光细胞活性实验显示，HCC?1[9?74]能使CCR5在细胞表面的表达量下降75%，并且高浓度的HCC?1[9?74]具有很强的抗HIV?1的活性[20]。vMIP?I，vMIP?II及vMIP?III是由人疱疹病毒8（humanherpesvirus8，HHV?8）编码的病毒性趋化因子，它们与巨噬炎症因子（MIP?1α）有25%～40%个氨基酸的相似性，与炎症免疫应答相关。Boshoff等人于1997年在Science发表研究显示，vMIP?I和vMIP?II均具有拮抗HIV?1入侵有关的辅助受体的作用。其中，vMIP?I主要作为CCR8的显效剂，但Willey等人研究发现vMIP?I也可在辅助受体缺失或被封闭的情况下抑制HIV?1病毒的入侵；vMIP?II可以与CC和CXC趋化因子受体作用并抑制由CCR1，CCR2，CCR5，CCR8，CXCR4和XCR1介导的HIV?1入侵[21]，可阻断正常血流状态下人微静脉内皮固定的RANTES诱导的单核细胞和Th1的牢固粘附和跨膜移动；而vMIP?III主要作为XCR1的显效剂发挥作用[21]。 目前以非肽类小分子化合物CCR5拮抗剂的研究占居主导地位，这类小分子拮抗剂不具有潜在的炎症应答效应，并且具有比生产小分子蛋白成本低，可通过静脉注射方式给药的优势，但是它也具有不能下调受体表达的缺点。非肽类小分子化合物CCR5拮抗剂的抑制效果还与细胞的类型和细胞表面的CCR5浓度相关[22]。非肽类小分子化合物拮抗剂主要有TAK?779，TAK?220，TAK?652，SCH?351125（SCH?C），SCH?417690（SCH?D），GW873140，maraviroc（UK?427875），NIBR?1282和AMD3451等几种。在小分子CCR5拮抗剂的研究中，许多生物制药公司参与了进来。TAK?779是日本Takeda公司研发的第一种CCR5小分子拮抗剂，主要用于以CCR5为靶点的抗HIV药物研究。它属于季铵衍生物，可以阻断膜融合阶段gp120与CCR5的结合，其作用位点在受体的细胞外侧面，跨膜α螺旋1，2，3，7形成的袋状结构内，这说明CCR5的跨膜结构域同样是拮抗剂可以选择的位点[23]。临床研究表明，TAK?779有很强的CCR5拮抗作用，可阻止CCR5介导的钙离子信号传导；它还能抑制利用CCR5进行膜融合的R5型HIV?1在外周血单个核细胞（PBMC）中的增殖，从而起到抗HIV?1的作用。但是由于它的可变抗病毒活性和低效的口服生物有效性，它并不是一种好的抗HIV?1药物。此外，基于TAK?779的其它两种小分子拮抗剂有TAK?220和TAK?652，它们均具有较强的生物学活性，其中TAK?652已进入临床Ⅰ期试验[24]。而吡咯烷类化合物TAK?220[25]，它能与CCR5上的4，5，6跨膜区结合，只抑制RANTES和MIP?1α与CCR5结合，不抑制MIP?1β与CCR5作用，选择性高，在小鼠和猴中的口服利用度分别为9．5%和28．5%，而且药代动力学性质很好，在小鼠淋巴液中的浓度是在其血浆中的2倍，现也已进入Ⅰ期临床研究。SCH?351125（SCH?C）是小分子肟哌啶类化合物，是高特异性的CCR5拮抗剂，对CCR5有很高的亲和性，它与CCR5的1，2，3，7跨膜区结合从而改变CCR5胞外区的构象，本身并不诱导Ca2+释放，但可以有效地拮抗RANTES的诱导作用，啮齿类和灵长类动物的体内实验表明，SCH?351125的口服生物利用度为50%～60%，血浆半衰期为5～6h，R5病毒株的复制显著减少，它是第一个进入临床的小分子CCR5拮抗剂。SCH?351125进入Ⅰ期临床试验后，发现在高浓度时有延长心脏QT间期的副作用，因此对SCH?351125进行结构改造后得到一系列化合物，如基于SCH?351125的衍生物小分子拮抗剂SCH?417690（SCH?D），它们具有比SCH?351125高10倍的拮抗活性。目前由Schering Plough公司开发的SCH?417690已进入了临床Ⅲ期试验[26]。体外活性实验证明，SCH?417690具有比SCH?351125更强的活性（大约10倍的生物活性），且无心血管反应。SCH?417690具有很好的药物动力学特性，100%的生物药效率，84%的药物结合率，而且不会引起对肝脏酶类的抑制反应。SCH?417690是趋化因子RANTES的一种拮抗剂，当二者同时存在时会相互干扰对方的结合活性[27]。AMD3451属于CCR5/CXCR4的拮抗剂，是第一个对CCR5与CXCR4受体都进行拮抗的小分子抑制剂。研究显示，AMD3451对R5嗜性、X4嗜性及R5/X4嗜性的细胞均具有较强的抗病毒活性。它能抑制CXCR4受体的配体因子SDF?1和CCR5的配体因子RANTES引发的胞内Ca2+信号传到作用[28]。NIBR?1282是一种CCR5的新型拮抗剂，动物实验显示，此拮抗剂具有良好的口服活性，并且在10mmol/L的高剂量下对心脏也不会产生不利的的影响[29]。GW873140作为一种新的螺环二酮哌啶类小分子拮抗剂，是由GSK公司开发的。此拮抗剂能有效阻断gp120/CCR5复合体的形成，以及具有对HIV?1很强的抑制活性。药物代谢动力学实验显示，在啮齿类动物中，GW873140具有较好的口服有效性[30]。但是2005年Nichols等发现GW873140具有严重的肝毒性反应而停止了其Ⅲ期临床研究。另一种有效的小分子拮抗剂maraviroc是由Pfizer公司开发的萘啶酰胺类化合物，本品可口服，吸收快，通常在口服后0．5～4h内达到最高血药浓度，目前是唯一被FDA批准上市的CCR5拮抗剂。在 对小分子非肽类CCR5拮抗剂的研究开发过程中，研究者们发现一些基团的有效添加或修饰将会极大地增强药物抑制活性及吸收率。如Masaki[31]发现，在含有2?吡啶基团的硫氧化合物中，其间的咪唑基团对于增强抑制活性十分重要。并且经过进一步的化学修饰后，如以咪唑基团或1，2，4?三咪唑基团代替吡啶基团将会增强拮抗剂的结合活性。而像1999年诞生的第一支非肽类小分子CCR5拮抗剂TAK?779，它具有低的口服吸收率的缺点，这是由于部分四价的铵根离子的结构只适于皮下注射，但是改进三价铵盐衍生物的化学修饰方式以代替四价铵盐将极大提高口服的效率。此外，由于此药物中铵盐的组成可能是导致严重副作用的主要原因，科学家通过将无铵盐结构组成的TAK?779和金纳米粒子结合起来的方法进行了有关的实验，从而消除铵盐的负影响，实验证实这一结合不仅加大了此药物阻止HIV病毒感染实验室培育的白血球的能力，还消除了此药物的副作用[32]。Shankaran也发现，小分子杂环上的合适替代基团和乙酸侧链上的烷基取代基将增加小分子拮抗剂的抗病毒活力。Shinichi[33]也发现，小分子化合物中的极性基团是拮抗剂与辅助受体高效结合所必需的。在对小分子拮抗剂结合模式的研究中发现，不同的拮抗剂与CCR5的结合部位并不相同。而且，不同HIV?1病毒株对不同小分子拮抗剂的敏感性也不一样。结合于CCR5跨膜区的不同小分子化合物将非竞争性地阻断gp120与CCR5的结合。小分子抑制剂通过插入CCR5跨膜区并与之结合而影响了CCR5的H3和H6跨膜螺旋区域的位移，而此螺旋区域恰是CCR5活性所必须的部位[34]。这就势必会影响CC?趋化因子的结合作用，对此现象的一种解释是拮抗剂深入与跨膜区域的结合可能阻断了趋化因子的N?末端与CCR5的作用，另一个解释是拮抗剂与CCR5的深入结合诱导了CCR5的构象变化而不利于趋化因子的结合[35]。因此，为了保留CCR5天然趋化因子的生理活性，设计的小分子拮抗剂应该避免深入插进CCR5的跨膜螺旋束而导致CCR5活性的丧失。 CCR5存在多种构象及可变性，从构象上的多种变化上看，CCR5的膜外具有一个N?末端及三个胞外环，它可以为单克隆抗体提供多个抗原表位的识别位点，因此CCR5mAbs可以识别CCR5上的多种不同的结合表位[36]。研究表明，CCR5的单克隆抗体与不同的受体表位结合且能产生不同的抑制效应。尽管已有多种CCR5mAbs被报道，已知的单克隆抗体类的CCR5拮抗剂主要有PRO140，mAb004，2D7，3A9，ROAb12，ROAb13，ROAb14，ROAb18和CCR?02等，但是具有有效的抗病毒活性的单克隆抗体却相当少。其中仅PRO140与mAb004具备较强的抗病毒活性，目前正处于临床Ⅰ期试验阶段。而2D7正处于前期临床开发阶段[37]。CCR5mAbs作为拮抗剂，它具有人体对药物的不适应性，潜在的过敏反应，不能使辅助受体内源化，易产生耐药株及中和抗?抗体的缺点，但是它也具有高靶向专一性，较长的胞质半衰期，利用了不同的代谢途径，不会干扰小分子拮抗剂的结合等优势。几乎所有的小分子拮抗剂均显示具有抑制CCR5天然配体结合及发挥功能的作用，而CCR5mAbs具有不同的抗病毒和抗趋化的活性，因此可以协同小分子拮抗剂发挥抗病毒的活性。PRO140，是鼠源的单克隆抗体，覆盖于CCR5的多个胞外结构域，在不影响CCR5趋化因子受体功能的情况下，具有封闭CCR5的功能，能够有效抑制HIV?1的粘附[38]。PRO140有诸多优点，除能与CCR5进行多价结合，在血浆中半衰期较长以外，在实验中还发现，HIV?1在PRO140的抑制作用下，很少产生抗性病毒株，使PRO140成为非常有治疗前景的药物。单克隆抗体2D7，可与CCR5的EL?2结构域（EL?2A：Lys?171/Glu?172）特异性结合，并且高效识别细胞表面的CCR5分子，能够最大化地中和HIV，从而起到抗R5嗜性病毒株感染的作用[39]；CCR5?02则是CCR5N?末端结构域特异性的单克隆抗体，它不干扰天然趋化因子如RANTES的结合及其正常生理功能，不下调细胞表面CCR5的表达，不干扰gp120?CCR5的结合作用，而是使CCR5形成二聚体导致构象的变化来阻断HIV?1的感染。单克隆抗体与CCR5的结合部位同小分子拮抗剂并不相同，单克隆抗体主要识别CCR5EL?2表位，而且它主要在阻断gp120结合的后续步骤中发挥作用，如CCR5的构象变化以及CCR5的寡聚化过程，具有与小分子拮抗剂不同的阻断机制[40]。 CCR5肽类拮抗剂与单克隆抗体一样可与辅助受体CCR5的胞外环结构域识别，但又不同于小分子拮抗剂产生的毒性作用，肽类拮抗剂能够特异性地与CCR5的特定胞外结构结合而产生抑制作用，不会产生毒性作用，安全性好，但它也具有不稳定易被消化降解的缺点。目前，噬菌体肽库的筛选技术是肽类化合物筛选的重要方法，同时这种肽类化合物也是拮抗剂研究的一个理想方向。通过噬菌体肽库的筛选技术发现的与蛋白靶点具有高亲和力和特异性结合的肽，具有制造费用较低、活性较高（15～60倍）、稳定性较高、与免疫系统发生不相关相互作用的机会较少、器官和肿瘤穿透性较好等优点，甚至可以和抗体相媲美，成为生物制药中一种可靠替代品。2003年上市的T20是一种衍生于HIV病毒的跨膜蛋白gp140的643～678号氨基酸的含有36个氨基酸的小肽，是一种融合抑制剂，它具有抑制gp41糖蛋白的构象变化从而阻断膜融合的作用[41]。而早于辅助受体的发现，T?肽（DAPTA）已被证明具有无毒性的抗HIV?1的活性。T?肽是gp120V2（185～192位氨基酸）的衍生物，它对R5嗜性HIV?1病毒株的抑制机制是通过与HIV包膜蛋白竞争性结合CCR5来阻断了gp120/CD4与CCR5的相互作用[42]。此外还有一些衍生于CCR5本身结构的多肽也具有抑制gp120与CCR5的作用[43]。S?肽是含有CCR5的N?末端22个氨基酸的多肽化合物，其中第10位和第14位的酪氨酸经硫酸化修饰，另外第20位的Cys也被换成了Ser。研究提示，S?肽的结合位点可能位于gp120表面的CCR5结合区域，它通过干扰gp120与CCR5的结合而阻断HIV?1的侵入[44]。环十二肽cDDR?MAP是衍生于CCR5第二胞外环的Arg168～Thr177的小分子环肽，它在N?末端及C?末端分别加入Asp，Gly，并使之连接成环，模拟了CCR5的EL2的关键区域的十二肽的构象，从而诱导构象特异性抗体的产生，通过抗体和细胞表面表达的CCR5相互作用以及cDDR?MAP本身与HIV?1的gp120直接相互作用联合抑制R5嗜性病毒株的感染[45]。王芳宇等[46]采用噬菌体展示技术，从噬菌体随机12肽库筛选到与CCR5 特异结合的亲和短肽（AFDWTFVPSLIL）。并初步证明该序列与CCR5的第二外环（ECL2）具有特异性结合作用，同时该短肽对RANTES以及抗CCR5单克隆抗体同时具有竞争结合和封闭gp120的结合作用。

大多数的HIV都是通过与CCR5结合来感染宿主细胞。少数的CCR5基因携带被称为CCR5-Δ32的突变体，这种由突变基因编码的CCR5突变体可以不被HIV毒株侵染。CCR5△32是指CCR5基因的32个碱基缺失的突变，即在CCR5等位基因编码区域第185位氨基酸密码子以后发生了32个碱基缺失，导致读码框架错位，缺失了与G蛋白信号通路相关的胞外第三环结构，从而使CCR5蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上，进而使HIV-1 gp120不能与CCR5△32有效结合，使HIV-1病毒不能进入宿主细胞。人群调查和实验研究结果表明，CCR5△32缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应，并且对HIV-1的感染表现出显著的抵御能力，因此，作用于CCR5的抑制剂将有效阻断HIV-1感染。但是带有CCR5突变基因的人群极少，例如，只有10%的欧洲人群中带有CCR5变异基因，加上造血干细胞移植还要进行配型，因而，一般人希望依靠该基因突变来彻底治愈癌症还尚待时日。

相关报道显示，科学家通过干细胞移植“治愈”了来自纽约的一位女性艾滋病病毒感染者。而这就是说脐带血才是艾滋病患者被“治愈"的起点。而具体来说：根据此前媒体报道，鄙人简单了解道，“艾滋患者被"治愈"的情况大概是，现年64岁艾滋病患者，在2013年被确诊感染的，谁想四年后又被确诊患有“急性髓系白血病”。总之，祸不单行，福不双至！可是有幸的是她接受了“单倍体脐带血移植”的疗法。该法是由从捐赠者那里，通过移植获得特殊的脐带血，在特殊脐带血中含有能对抗艾滋病病毒的CCR5Δ32突变后，患者才能接受成体干细胞移植。而后她被”治愈“的结果才能出现了，而到2017年8月后，该患者接受移植手术四年后发现，她的血液中就再也没有HIV横行的迹象。 HIV由此暂时消停了。”所以，到这里大概就可以看出：首先，要想通过干细胞治愈艾滋患者，那么优良健康，且配型合适的单倍脐带血是必须的。没有这个，被"治愈"的起点都没有。其次，没有完美的对抗艾滋病病毒的CCR5Δ32突变，对于治愈艾滋病也是徒劳的。因为没有突变，那啥对抗艾滋病毒在体内的横行呢？可是这种突变，是不是适应每一个艾滋病人呢？故此，还有其他复杂相关条件，这种靠着“换血”治疗艾滋的办法，也是带着点运气的成分。再次，专家表示，尽管干细胞移植“治愈”艾滋病有成功案例，但是，“患者接受抗病治疗后体内的HIV载量，只是被抑制在极低的水平，没有从根本上被消灭”。故此一旦停药，也许所有的治疗有白费了。所以后续的药物维持更是必要的。

为什么不能敲除ccr5基因 这样hiv不就不能复制了HIV属逆转录病毒科慢病毒属。为逆转录RNA病毒。形状为圆形或杆状，直径100～140nm.1.HIV的结构蛋白：①包膜蛋白：含外膜蛋白和跨膜蛋白，信号肽。②核心蛋白：在细胞内合成，包括p24、pl7和pl2三种结构蛋白、RNA逆转录酶、蛋白酶和整合酶。2.HlV基因组：基因组为两条相同的RNA单链，每条单链含有9749核酸，由结构基因和调节基因等组成。结构基因有3个：（1）gag基因（群抗原基因）、编码核心蛋白p24.（2）pol基因（多聚酶基因）、编码核心多聚酶医学考试网搜集整理。（3）env基因（外膜蛋白基因）、编码外膜蛋白gpl20和gp41.结构基因主要编码核心蛋白、多聚酶和外膜蛋白。调节基因3个：（1）tat基因（反式激活因子）、对HIV基因起正调控作用。（2）rev基因（病毒蛋白表达调节因子）、增加gag和env基因对结构蛋白的表达。（3）nef基因（负因子）、有抑制HⅣ增殖作用。调节基因主要通过调节蛋白作用于病毒基因组或其mRNA的某一段序列上。还有4个基因：（1）vif基因（病毒感染因子）、在一些细胞因子协同下，促进HIV在细胞内复制。（2）vpr基因（R蛋白）、能使HIV在巨噬细胞中增殖。（3）vpu基因（u蛋白）、促进HIV-1从细胞膜上释放，仅在HIV-l中。（4）vpx基因（X蛋白）、是HIV-2在淋巴细胞和巨噬细胞增殖进所必需，能促进病毒粒子的形成，仅存在于HIV-2中。HIV有两型：HIV-1：为常见。HIV-2：主要在西非，我国亦有发现。

在此番这项最新研究中，27岁的男性患者于2016年5月被相继诊断出患有艾滋病和急性淋巴细胞白血病。经过1年的艾滋病抗逆转录病毒治疗后，邓宏魁、陈虎等人带领的研究团队将CCR5敲除后的供者来源的CD34+成体造血干细胞回输到患有白血病合并艾滋病的患者体内，进行了长达两年的移植重建及基因编辑效果的评价。研究结果显示，在供者来源的CD34+细胞上实现了17.8%的CCR5基因敲除效率；移植后4周，患者白血病处于完全缓解状态，供者型骨髓细胞嵌合率达100%；经过长达19个月的随访发现，患者白血病处于持续完全缓解状态，供者型细胞完全嵌合，骨髓细胞中能够持续检测到CCR5基因编辑。另外，为初步探索治疗的有效性，研究团队对该患者短暂停止服用抗HIV病毒药物。在短暂停药期间，CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力；19个月的观察中也并未发现基因编辑造成的脱靶及其他副作用。研究团队表示，这些结果表明，基于CRISPR的成体造血干细胞基因编辑技术能够在患者体内实现长期稳定的基因编辑效果，经过编辑后的成体造血干细胞能够长期重建人的造血系统。不过，值得注意的是，就目前的论文数据而言，研究团队仅称“在短暂停药期间，CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力”。

CCR5 主要表达在T细胞，巨噬细胞，树突状细胞以及小神经胶质细胞CXCR4低表达于淋巴细胞HIV主要感染T细胞

伤情最是晚凉天，憔悴斯人不堪怜。大家好，这里是有点忧郁的深空小编。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。下面一起让我们去吃瓜围观吧。近日，据外媒报道，来自《PLOS ONE》杂志上的一项新研究表明，镰状细胞病的患者感染艾滋病毒的几率较低。一些流行病学报告表明，与普通人群相比，镰状细胞病患者的艾滋病毒感染率较低，但这些低风险背后的机制仍不清楚。资料图为了更好地了解降低的风险，来自加州旧金山生命科学研究所的香农·凯利及其同事进行了一项分为两部分的调查。首先，他们对以前一项研究的数据进行了新的统计分析，该研究的对象是红细胞计数低的患者，包括镰状细胞病患者。他们发现，镰状细胞病患者确实经历了较低的艾滋病毒感染率。接下来，研究人员进行了一项实验室研究，从患有或不患有镰状细胞病的HIV阴性患者的血液样本中分离出免疫系统细胞。他们假设HIV感染的低风险可能与免疫系统细胞CD4+T细胞的分子特征有关。实验室研究确实发现镰状细胞病患者的CD4+T细胞中CCR5水平较低，CCR5是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。此外，这些细胞中的CCR7蛋白水平较低，CD4蛋白水平较高。这些发现进一步支持镰状细胞病患者感染艾滋病毒的可能性较低的观点。然而，还需要更深一步的研究来确定本研究中发现的分子差异是否与这种低风险有关，或者是否有其他机制在起作用。欲要知晓更多《天生自带免疫力 科学家发现可抵抗艾滋病毒人群 》的更多资讯，请持续关注深空的科技资讯栏目，深空小编将持续为您更新更多的科技新闻。本文来源：深空游戏 责任编辑：佚名王者之心2点击试玩

造血干细胞移植就是通过利用由自体采集的组织细胞，经实验室分离、培养后，将增殖的干细胞注入回人体内，通过多功能活化细胞自我靶向性功能准确到达相应的受损器官和组织，以达到修复衰老、病变的细胞，重建功能正常细胞和组织的目的。人类造血干细胞形态上类似于小淋巴细胞，在骨髓中仅占有核细胞的1%左右。人类造血干细胞来自胚胎期卵黄囊的间皮细胞，是人体内最独特的体细胞群。跟APSC多能细胞一样，是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞。扩展资料：造血干细胞移植不仅能治疗如白血病等恶性血液病，还能治疗遗传病，以及其他很多不同类型的疾病。我国全军造血干细胞研究所正在研究用造血干细胞移植来根治艾滋病。因为艾滋病是因为通过CCR5（G蛋白偶联因子超家族成员的细胞膜蛋白）受体感染T细胞。2007年的时候，德国一个病人因为做了CCR5天然突变的造血干细胞移植治疗，艾滋病治好了，白血病也治好了；所以从2007年就开始在这方面进行研究，目前动物试验已经做完，基因编辑的造血干细胞移植临床试验也做了第一例。同时，我国在更精确、更有效的干细胞移植治疗放射病方面，以及在造血干细胞移植后复发的防治上，走在了国际前列。参考资料来源：人民网-陈虎：造血干细胞移植已成为治疗多种疾病的平台技术参考资料来源：百度百科-干细胞移植

7月19日，奥地利首都维也纳的奥地利议会大厦上悬挂了巨大的“红丝带”。当日，为期一周的第18届世界艾滋病大会进入正式会议期，来自世界各地的两万多名相关机构的专家、政府代表、医务工作者和企业界人士等将通过多种形式就艾滋病的防治这一主题阐明自己的观点。新华社记者刘钢摄 　　在1981年艾滋病疫情首次出现后不久，人们就开始谈论起如何治愈这种可怕的疾病。但近30年过去了，治愈艾滋病仍只是一句空话。科学界虽然对艾滋病的起源、发病、传播等科学机理逐渐有了深入了解，但多年来艾滋病疫苗的研制一直未取得实质性突破，几项主要的疫苗临床试验先后受挫。目前即使是的治疗手段也没能消灭艾滋病病毒。现在，研究人员正在寻求全新的方式来彻底消灭这种致命感染。 　　1997年，当时的美国总统比尔·克林顿提出要在8年到10年内研制出有效的艾滋病疫苗。之后，美国曾掀起艾滋病疫苗研制热潮，一度曾有几十种疫苗进行临床试验，但效果均不理想。每日服用抗逆转录病毒药物虽然可以控制艾滋病病毒，并延缓艾滋病的发展速度，但每个艾滋病患者只要停止服药，几周内就可在他们身上看到艾滋病病毒水平的暴涨，他们的免疫功能将被无情地摧毁。要彻底消除感染者身上的艾滋病病毒，或者使这种病毒变得对人体不再有害，仍然是研究人员需要面对的棘手难题。 　　摆脱终身服药是第一目标 　　在美国南加州大学，一项耗资高达1450万美元的生物医学实验正在这里如火如荼地进行。不过就在几年前，许多艾滋病研究人员还曾对此项实验嗤之以鼻。到目前为止，在一些受感染的实验小鼠中，艾滋病病毒似乎已经正在离它们远去，它们甚至已不再需要进行进一步的治疗了。这或许可称得上是达成了药物尚未在人体上所完成的壮举。 　　此项实验之所以成本这么高，部分原因是研究人员必须购买那些可繁殖成不具有自身免疫系统的小鼠。艾滋病病毒通常不能在小鼠细胞中自我复制，这使得将普通小鼠作为疾病模型是毫无价值的。 　　由这些小鼠繁殖的幼鼠在两岁大时将被植入人体免疫系统干细胞，在接下来的几个月内，这些细胞成熟并分化成可正常工作的免疫系统。然后，让这些小鼠感染上可攻击免疫细胞的艾滋病病毒。但在移植这些原始人体细胞前，研究人员引入了一种酶，这种酶可对艾滋病病毒发动攻击所需蛋白的基因进行干扰。此项改变使一小部分成熟免疫细胞对艾滋病病毒产生了高抗性，由于艾滋病病毒能杀死它感染的细胞，修改后的细胞就成了可长时间生存的细胞。于是，艾滋病病毒很快就会耗尽目标。如果这一策略能正常工作，这些病毒很快就能变得无害，小鼠自然也就能得到有效治愈。 　　到目前为止的小鼠实验的结果是令人鼓舞的，项目首席研究员保拉·坎农希望在此基础上尽快开始人体试验。 　　在艾滋病病毒研究界，“治愈”一直是科学家们最不愿轻易吐出口的词语之一。多年来，各种曾经被认为大有希望的方法均以失败告终，留下的仅是轰动性的头条新闻、破碎的希望和一群已被折磨得萎靡不振的科学家们。艾滋病病毒擅长于“躲猫猫”，它们或是来个“大变身”，或是低调地潜伏着。处于休眠状态的病毒仍可存活几十年，完全不受市场上现有各种药物的影响。任何企图将这种潜在病毒隐藏的风险“冲刷”掉的做法都是弊大于利，因为治疗本身就可能是有毒的，还可能在不知不觉中强化了感染。 　　但在过去几年中，艾滋病研究人员已开始再次谈论治愈的愿景了。对于像坎农这样的许多人来说，他们的目标是“功能性”治愈：即让患者停止服用抗逆转录病毒药物，同时又不会使留在体内的少量艾滋病病毒对他们造成伤害。另一些更具雄心的研究人员则想彻底根除病毒，他们将这些方法称为“灭杀治愈法”，有关创建和维持潜伏病毒库方面的更多研究成果给了他们极大的鼓舞。无论哪种方式，目标就是要让艾滋病病毒感染者脱离终生服药的苦海。 　　美国加州大学病毒学家道格拉斯·里奇曼拥有一名依靠药物抑制艾滋病病毒长达17年的患者。现年67岁的里奇曼说：“他们肯定会活得比我长。他们将不再死于艾滋病。这是多么美好的事啊，但我们必须面对的是，还有数以千万计的人需要进行终身治疗。” 　　无论是财政上还是医学上，这些治疗的成本正在上升。在富裕国家，一名艾滋病感染患者每年的药品费用高达数千美元，贫穷国家的400万患者则正在使用各种廉价的仿制药品。科学家估计，目前仍有超过550万急切需要治疗的患者得不到任何帮助。 　　更重要的是，带着艾滋病病毒生活几十年可是一个医学上的难题。即便病毒水平较低，也会让患者更容易罹患老化疾病，如心脏病、恶性肿瘤、中枢神经系统紊乱等。这些疾病中的一些本身就是药物副作用所引发的。接受治疗的患者一旦暂时停止用药，或对药物形成抗性，他们体内就会发生破坏性的病毒激增。“每年都有500万个新发感染病例，其中的300万都会死去，”里奇曼说，“因此，我们要让越来越多的艾滋病病毒携带者活下来。” 　　坎农的基因治疗实验就是目前正在进行的十几个类似项目中的一个，这些项目为终结艾滋病患者对抗逆转录病毒药物的终身依赖点亮了曙光。这是一个雄心勃勃的梦想，但它不会再像过去那样只是堂吉诃德式的奇情异想。坎农的实验正在接近她所期望的现实，她确信其他研究人员的研究成果也将会与其遥相呼应。 　　“治愈”能否不再是“禁语” 　　在1996年，研究人员报告通过使用抗逆转录病毒药物的新组合，艾滋病疗法取得了显著的突破：可将血液中的病毒数量抑制到标准测试方法所能检测的水平之下，允许免疫系统恢复，并将濒临死亡的患者拉回到正常、健康的生活状态中。虽然通过更为灵敏的血液测试及对淋巴结和内脏等隐匿部位进行分析，仍可在这些患者身上发现少量的病毒，但是，艾滋病治疗领域取得的此项巨大进展，使研究人员第一次确信治愈艾滋病将变为真正的现实。 　　1996年，美国艾伦戴蒙德艾滋病研究中心主任何大一在加拿大温哥华举行的国际艾滋病会议上发表了他的研究成果，之后，他就成了媒体追逐的宠儿。何大一经过数学计算后宣布，如果药物能将病毒抑制到此种水平，那么最多需要3年的时间，人们就能彻底根除艾滋病病毒。他的临床研究团队拥有测试此项理论的理想患者群体：8名刚刚感染艾滋病病毒后不久就开始用鸡尾酒疗法进行治疗的患者。研究人员设想，如果一切顺利，用不了几年，这些患者就可停止治疗，艾滋病病毒将从此远离这些患者。 　　何大一成了那一年《时代》杂志选出的年度人物。不过，在获得诸多赞誉的同时，许多研究人员也对其成果表示了强烈的怀疑。何大一说：“在胰腺癌、脑癌或是老年痴呆症等每一个领域，人们都可以用上‘治愈"一词，但对于艾滋病，‘治愈"则成了一大禁忌。” 　　1997年5月，何大一及其同事在《自然》杂志上发表了他们的计算成果。他们强调，惊喜往往潜伏在拐角处。他们写道：“在过去的一年里，艾滋病病毒感染的治疗虽然取得了重大进展，但就此认为我们已接近于治愈艾滋病则是错误的想法。”“不过，在疗法和发病机制方面所取得的最新进展，为进一步探寻根除艾滋病病毒的可行性提供了保证。” 　　事实证明，惊喜却“潜伏”在同一期《自然》杂志的另一篇报告中。约翰霍普金斯大学医学院的罗伯特·希利西亚努研究团队报告说，他们经由复杂的检测方法，确定了一个艾滋病病毒感染可隐身于此的细胞库。何大一的计算中并没有包括这些细胞。希利西亚努的测试显示，无论患者血液中发现的病毒水平有多低，它们都可在所有艾滋病病毒感染者身上被检出，而且它们天生就极其长寿。 　　艾滋病病毒会选择性地感染和破坏CD4细胞。CD4细胞是一种被称为T细胞的白血细胞，可协同免疫攻击。这些细胞因位于其表面的CD4受体而得名，CD4受体是艾滋病病毒开始感染进程所需的两个受体中的一个。一旦病毒成功地在CD4细胞上设置码头，它就可以卸载其RNA（核糖核酸），并转变成病毒DNA（脱氧核糖核酸），病毒DNA可在细胞核内将其自身编排入人类染色体。在大多数情况下，病毒在一天之内就能制作出数百万的后代，它们如神兵天降，突然出现在感染细胞周围，或将其直接消灭，或使其遭受免疫系统的绞杀。但在某些CD4细胞中，病毒DNA会整合入处于休眠状态的染色体中。 　　美国加州大学免疫学和病毒学学院研究人员埃里克·韦尔丹是专注于研究艾滋病病毒潜伏的分子生物学机制的专家。他认为，导致这种情况出现的环境多少有点随机，或许艾滋病病毒已感染了一个处于其生命周期“休眠”阶段的CD4细胞，又或许病毒DNA渗透了可阻止其基因运行的一个染色体的一部分。韦尔丹表示，潜伏并不是艾滋病病毒的生物学特性，艾滋病病毒一点也不在乎它是不是潜伏。不过，它一旦潜伏起来，就可有效地躲避免疫系统及抗逆转录病毒药物。当一个休眠的CD4细胞在感染发生后被激活，麻烦就开始了。然后，潜伏的艾滋病病毒就能启动新一轮的病毒复制。 　　1999年，希利西亚努报告说，正在进行抗逆转录病毒药物治疗的患者，其血液中拥有无法检测的病毒水平，仍会庇护在数百万个潜伏感染细胞周围。要经过50多年的抑制治疗，才能完全清除这些细胞库，这是因为这些潜伏的感染细胞会慢慢地死亡，或是休眠的艾滋病病毒会从其自身掩藏处跑出来。事实上，在经历了平均3.2年的抑制治疗后，何大一团队正在研究的患者开始停止服用药物，所有的病毒很快就卷土重来。每个正在尝试此类实验的研究团队，最后都得出了同样令人沮丧的结果。到了2000年，艾滋病病毒感染需要新的系列攻克手段已是不争的事实。希利西亚努说：“人们不得不承认，这个潜伏的感染细胞库已成为消除艾滋病病毒的壁垒，而且它还极其稳定，在没有特殊干预的情况下，永远也不会明显衰减。” 　　一些科学家认为，艾滋病病毒的死灰复燃，是因为药物只是简单地阻止所有已激活病毒进行复制，即使是在那些感染水平无法以标准测试方法检出的患者身上亦是如此。而一毫升的血液中只要存在50个病毒副本，标准测试方法就能检出。科学家推测，一个低值的病毒复制水平就足以将潜伏感染细胞库以快于被消灭的速度重新注满。因此，在某些研究中，这些人会接受额外的抗逆转录病毒药物治疗，科学家将其称为强化策略。 　　何大一等人仍然相信，利用目前的药物也许就可以完全抑制艾滋病病毒。但这个问题在很大程度上已经成为一个学术问题，因为还没有任何方法能以有意义的方式减少这种潜伏性感染。希利西亚努认为，人们不应再对抗艾滋病病毒药物寄予厚望。他说，“我们已经到达了理论极限”。 　　柏林病人创造的奇迹 　　2006年春，德国柏林夏里特医科大学的肿瘤学家吉罗·胡特遇见了一名40岁的男性患者。这名患者已服用抗艾滋病病毒药物4年，他的血液里检不出病毒，免疫系统也相当的完好。但是，他有另一个不相干的问题：急性骨髓性白血病，这是一种正在威胁其生命的血液癌症。胡特对这名患者进行了好几轮的化疗，但7个月后，白血病又复发了。下一个选项是干细胞移植，但移植工作要先于会杀死其免疫细胞的药物疗程，这个危险的过程称为消融。虽然移植的干细胞将来自免疫匹配供体，但患者本身的一些免疫细胞可能还保持着活力，因此排异反应仍然是一个风险。医生必须用其他危险的药物尽量减少排异反应。在患有该名男子同样疾病的患者中，有1/3的人过不了消融这一关。 　　虽然胡特不是艾滋病专家，但他知道，在约百分之一的欧洲血统的人身上可发现一个基因变异，这个变异会使他们的CD4细胞对艾滋病病毒具有高抗性。此一突变会削弱第二受体CCR5，病毒会利用CCR5与CD4一起建立一个感染。胡特尔告诉他的患者，如果医生能找到一个具有这种CCR5变异的干细胞捐赠者，那么在理论上，即便不使用抗逆转录病毒药物，患者的身体也能控制剩余的艾滋病病毒。“我告诉他，我们不知道会发生什么事，但也许我们会得到一个摆脱艾滋病的机会，”胡特回忆道，“他说，‘我不关心这个，我没有抗逆转录病毒药物方面的问题。"他害怕的是他的白血病。” 　　2007年2月，这名患者改变了主意，胡特和他的同事对患者实施了带有变异CCR5的干细胞移植手术。该名男子接着停用了抗逆转录病毒药物，他的艾滋病病毒水平依然检测不到，但大约两个月后，医生却再也找不到潜伏感染细胞的踪迹。一年后，患者的白血病复发，他接受了全身辐射消融，然后又进行了第二次干细胞移植。到今天为止，这名患者仍然很健康，胡特和他的同事没有检出他的艾滋病病毒水平。患者的样本甚至被发送到希利西亚努的实验室和美国一些拥有最灵敏分析设备的地方，检测结果和胡特的无异。 　　这个结果自然是诱人的，但其对大多数感染者意味着什么依然是不确定的。希利西亚努提醒说，可能是破坏其免疫细胞治好了他的病。虽然CCR5突变在最常见的艾滋病病毒菌株中兴风作浪，但有些菌株可使用不同的联合受体，如果它们以隐蔽的形式潜伏在那位柏林患者的体内，它们有一天就可能重新浮现。虽然胡特说，在宣布其患者真正治愈前，他希望看到患者能在几年时间里保持无艾滋病病毒，但人们普遍认为，这名患者至少也算是功能性治愈了。“柏林病人震惊了整个领域，因为人们没有想到它会工作得那么好，”韦尔丹说，“这种方法显然不能在全部艾滋病病毒人群中复制，成本加上风险之高是令人难以置信的。但它确实表明，你可以在没有其他副作用的情况下实现功能性治愈。” 　　保拉·卡农打赌说，带有CCR5基因突变的免疫细胞的确已治愈了那位柏林患者。如果能利用基因疗法将CCR5基因从患者自身的干细胞中敲除，那么在找寻带有变异基因的匹配供体及移植后与免疫排斥斗争过程中所涉及的棘手问题就将迎刃而解。事实上，虽然在柏林患者进行移植手术前，坎农就对此一治疗策略表现出了极大的兴趣，但她表示柏林患者的成功案例还是为其提供了进一步研究的勇气。她说：“我一直以为CCR5是一个明显的目标，而柏林患者身上发生的整个事情让每个人达成了共识。”去年10月，加州再生医学研究院给她的研究课题授予了超过1450万美元的奖励。 　　美国桑加莫生物技术公司设计出了锌指核酸酶，这种酶可专门针对CCR5基因，破坏其功能。宾夕法尼亚大学基因治疗专家卡尔·琼恩会同桑加莫生物技术公司，正在开展一项从艾滋病病毒感染者身上采集CD4细胞的人体研究，CD4细胞会被感染上一种携带锌指核酸的腺病毒，然后再重新输回到病人体内。不过，坎农的工作将更进一步，通过将目标锁定在干细胞中可引起CD4增长的CCR5基因，坎农认为她拥有了一个最终实现有效和持久治愈艾滋病的机会。 　　为了验证这一想法，坎农的实验室将一组移植入了人体干细胞的小鼠作为对照组。第二组小鼠则接受了经锌指核酸酶修饰的人体干细胞。接着，研究人员使小鼠感染上艾滋病病毒。大量小鼠实验表明，艾滋病病毒最初在所有的动物身上都是一样的，但几个星期过后，接受治疗的小鼠的病毒水平发生了急剧下降。 　　锌指核酸成功压制了仅5%左右的小鼠免疫细胞内的CCR5基因，但艾滋病病毒选择性地杀死了CCR5受体完好无损的细胞。坎农据此认为，带有受损CCR5受体的细胞比例在数周内将一直增加，直到病毒不再扩散为止：即使潜伏感染细胞开始大量炮制艾滋病病毒，它已无处可去。因此，接受治疗的小鼠仍会受到感染，但在这样低的病毒水平上，它们将不再遭受疾病带来的痛苦。“‘治疗"并不意味着你必须彻底清除病毒，”坎农说，“你只需消除病毒带来的后果。清除感染者体内的每一个病毒细胞可是一项艰难的任务。” 　　根除病毒是场攻坚战 　　但也有艾滋病研究人员至今认为这是一项值得追求的艰巨任务。对他们来说，坎农和其他研究人员正在推进的功能性治愈自有其道理，但还是没有最终解决问题。毕竟，一个不需要CCR5的艾滋病病毒菌株也许会隐藏在体内，或者也有可能发生的是，潜伏病毒会跳出来，以一种同样不需要CCR5的方式进行变异。当然，历史不会站在想要彻底消灭这种病毒的那一边。“看到那么多人正在更加竭力地寻找彻底根除病毒的方法，总会令人感到莫名的振奋，”美国北卡罗来纳大学的临床医生大卫·马戈利斯说，“但它要很多人花上很长的时间，经过艰苦卓绝的工作才能真正取得进展。谁知道下一个真正的进步将从何而来？”马戈利斯已在人体上完成了首个以设法清除患者体内潜伏艾滋病病毒库为目标的药物的部分研究工作。 　　如果目前的抗逆转录病毒疗法确实能完全阻止艾滋病病毒复制，那么彻底消灭病毒的剩余步骤将是找出潜伏病毒库的位置，并将病毒冲刷出去，使其进入血液，这样药物就可以发挥作用。研究人员知道，潜伏病毒隐藏的地点之一就在休眠CD4细胞内，但希利西亚努所做的分子生物学研究表明，此处并不是的病毒潜伏点。密歇根大学科学家最近的一份报告也显示，尚未激活的艾滋病病毒可以潜伏在骨髓干细胞中，以及大脑、肠道、淋巴结等处。对这些组织进行艾滋病病毒检查的难度要远大于血样分析，因此要确定一种疗法多么有效地清理了病毒并不容易。 　　无论艾滋病病毒潜伏在哪里，这种病毒必须在药物瞄准它之前被唤醒。上世纪90年代末，何大一和其他几个研究小组就进行过近乎“粗野”的尝试。他们探讨了激活休眠CD4细胞并使之自我复制的思路。在这个过程中，庇护着艾滋病病毒的潜伏细胞会转录其病毒DNA，然后死去。何大一团体利用单克隆抗体作为触发器对一名患者进行了治疗。“他病得相当严重，我们只好停止了治疗，”何大一回忆说，“这太吓人了。”而类似的另一次尝试几乎要了一名患者的命。在默克研究实验室从事艾滋病病毒药物发现工作的达利亚·哈祖达说：“在过去的十年中，这一直被视作具有太高风险的思路。” 　　但是，唤醒潜伏感染细胞的更安全方法现在已是触手可及。在美国凯斯西储大学从事艾滋病病毒基因表达研究的乔纳森·卡恩说：“过去10年间，人们在艾滋病病毒转录调控机制上已有了大量的新见解，这间接影响了人们对潜伏病毒以及如何使这些病毒静默和重新激活的理解。” 　　哈祖达现正联合卡恩、马戈利斯、里奇曼等其他学术研究人员，寻求能冲刷潜伏病毒库的新药物，她希望不久之后会有更多的公司加入他们的队伍。在艾滋病研究中，测试方法近年来已取得了很大进展，强大的新型药物筛选试验方法也已经引入，研究人员还用上了新的猴子和小鼠模型。基因组学和系统生物学的新技术揭示出的生物标记，也许会让研究人员估量出候选药物是否会对潜伏性病毒的转录产生影响。 　　即使是曾对根除病毒抱持怀疑态度的希利西亚努，他的实验室现在也在努力寻找“反潜”药物。“我的改变源于在试管中发现会扭转潜伏状态的化合物其实是多么的容易。”他说。 　　基因疗法或是“星星之火” 　　在人类无法彻底治愈的疾病单子上，除了艾滋病，还有脊髓灰质炎、乙型肝炎、麻疹、水痘、流行性感冒等一长串名字。虽然免疫系统和药物最终能战胜许多病毒，但这些病毒在造成损害之前是出了名地难以阻挡，特别是这些病毒能将自己整合入染色体并休眠长达数年的时间。因此，毫不奇怪的是，还有许多专家会认为“治愈”一词根本靠不住。如果说确实会出现一些进展，这种进展也可能是时断时续的，尤其是考虑到在实验室和人体上产生的效果经常不相一致。但是，柏林移植取得的惊人成功说明了治愈并非完全不可能，现有药物的局限性也表明了，这样的治疗是必要的。 　　如果保拉·坎农和美国希望之城国家医学中心的合作者能收到来自美国食品和药物管理局放行的绿灯，他们计划在少数像柏林病人（需要消融和骨髓移植以进行B-细胞淋巴癌治疗）这样的成年艾滋病病毒感染者身上开始测试他们的基因治疗法。受试者自身的干细胞将用可破坏CCR5受体基因的锌指核酸酶进行修饰。即将开展的治疗将是极其保守的，患者的干细胞将分4次采集，作为一项保险政策，研究人员将保留第一批，也是的一批做备用，以防经基因工程处理的细胞发生任何不测事件。坎农还计划将锌指核酸酶置入腺病毒，以模仿一项在卡尔·琼恩的研究中已得到认可的技术。 　　坎农相信，即使在刚开始时这些治疗思路产生的功效并不特别大，但人体研究终将证明这些思路的是非曲直。她说：“我们现在碰到的小小难题是，要尽力使锌指核酸酶与干细胞一起工作，又不产生任何损害。”如果她的研究小组能破拆这扇门，她预测其他研究人员将蜂拥而入，冲进来帮助他们找到更有效、更安全、更便宜的治疗方法，使世界各地各年龄段的艾滋病病毒感染者实现功能性治愈。“没有什么能像成功那样激励艾滋病研究团体，”她说，“如果我们能产生意味着人们不必再服用抗逆转录病毒药物的‘一步疗法"，这种疗法就一定会像野火一样燎原开来。”

科学家发现HIV药物或能改善中年记忆力减退 　　科学家发现HIV药物或能改善中年记忆力减退，美国研究人员发现了记忆连接背后的关键分子机制。他们还确定了一种恢复中年小鼠大脑功能的方法，科学家发现HIV药物或能改善中年记忆力减退。 　　科学家发现HIV药物或能改善中年记忆力减退1 　　科学家们发现了记忆联系背后的一个关键分子机制。他们还发现了一种在中年小鼠中恢复这种大脑功能的方法 - 并且已经存在一种FDA批准的药物，可以实现同样的事情。 　　科学家确定大脑如何将记忆联系起来 　　研究表明，艾滋病毒药物可以对抗中年记忆丧失。 　　我们的大脑很少记录单个记忆——相反，它们将记忆存储成组，以便对一个重要记忆的回忆触发对其他记忆的回忆。然而，随着年龄的增长，我们的大脑逐渐失去了这种连接相关记忆的能力。 　　现在，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员发现了记忆联系背后的一个关键分子机制。他们还确定了一种在中年小鼠中恢复这种大脑功能的方法 - 以及一种FDA批准的药物，可以实现同样的事情。 　　今天（2022年5月25日）发表在《自然》杂志上，研究结果表明了一种加强中年人类记忆的新方法，以及痴呆症的早期干预。 　　“我们的记忆是我们身份的重要组成部分，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院（David Geffen School of Medicine）神经生物学和精神病学杰出教授阿尔西诺·席尔瓦（Alcino Silva）解释说。“将相关经验联系起来的能力教会了如何保持安全并在世界上成功运营。 　　生物学101：细胞中布满了受体。要进入细胞，分子必须锁定其匹配的受体，该受体像门把手一样工作以提供内部访问。 　　加州大学洛杉矶分校的研究小组专注于一种名为CCR5的基因，该基因编码CCR5受体 - HIV搭便车感染脑细胞并导致艾滋病患者记忆丧失。 　　席尔瓦的实验室在早期的研究中证明，CCR5表达降低了记忆回忆。 　　在目前的研究中，席尔瓦和他的同事们发现了小鼠连接两个不同笼子记忆的核心机制。一个微小的显微镜打开了一扇通往动物大脑的窗户，使科学家们能够观察神经元的放电并产生新的记忆。 　　促进CCR5基因在中年小鼠大脑中的表达会干扰记忆链接。动物们忘记了两个笼子之间的联系。 　　当科学家删除了动物中的CCR5基因时，小鼠能够连接正常小鼠无法连接的记忆。 　　席尔瓦此前曾研究过美国食品和药物管理局于2007年批准用于治疗HIV感染的药物maraviroc。他的实验室发现，马拉韦罗克还抑制了小鼠大脑中的CCR5。 　　“当我们将maraviroc给予老年小鼠时，该药物复制了从其DNA中遗传删除CCR5的效果，”加州大学洛杉矶分校脑研究所成员席尔瓦说。“年长的动物能够再次连接记忆。 　　这一发现表明，马拉韦罗可以超适应症地使用，以帮助恢复中年记忆丧失，以及逆转由HIV感染引起的认知缺陷。 　　“我们的下一步将是组织一项临床试验，以测试maraviroc对早期记忆丧失的影响，目标是早期干预，”席尔瓦说。“一旦我们完全了解记忆力是如何下降的，我们就有可能减缓这个过程。 　　这就引出了一个问题：为什么大脑需要一种干扰其连接记忆能力的基因？ 　　“如果我们记住一切，生活将是不可能的，”席尔瓦说。“我们怀疑CCR5通过过滤掉不太重要的细节，使大脑能够连接有意义的体验。 　　科学家发现HIV药物或能改善中年记忆力减退2 　　美国研究人员发现了记忆连接背后的关键分子机制。他们还确定了一种恢复中年小鼠大脑功能的方法，以及一种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的艾滋病药物可达到同样的效果。近日发表在《自然》杂志上的该研究成果，提出了一种加强中年人记忆的新方法，或有助于对痴呆症进行早期干预。 　　人类大脑很少记录单一的记忆，相反，它们将记忆存储成组，这样对一个重要记忆的回忆就会触发其他与时间相关的记忆。然而，随着年龄的增长，人类大脑逐渐失去了连接相关记忆的能力。 　　加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院神经生物学和精神病学教授阿尔西诺·席尔瓦领导的团队，专注于一种名为CCR5的基因，该基因与搭艾滋病毒便车感染脑细胞并导致患者记忆丧失的基因相同。席尔瓦实验室在早期的研究中证明，CCR5的表达会降低记忆回忆能力。 　　在当前的研究中，席尔瓦团队发现了一种潜在的核心机制，即小鼠能够将它们对两个不同笼子的记忆联系起来。研究人员以微型显微镜作为进入动物大脑的窗口，观察神经元的放电及创造的新记忆。 　　提高中年小鼠大脑中CCR5基因的表达会干扰记忆联系，小鼠会忘记两个笼子之间的联系。当研究人员删除小鼠体内的CCR5基因时，小鼠能将无法连接的记忆联系起来。 　　情景型记忆连接的实验 　　席尔瓦此前曾研究过FDA于2007年批准用于治疗HIV感染的药物马拉韦罗。研究发现，马拉韦罗抑制了小鼠大脑中的CCR5。当研究人员给老年小鼠服用马拉韦罗时，这种药物复制了从它们的DNA中删除CCR5的效果，年长的动物能够再次连接记忆。 　　该发现表明，马拉韦罗可帮助恢复中年记忆丧失，以及逆转由HIV感染引起的认知缺陷。 　　研究人员下一步将组织以早期干预为目标的临床试验，测试马拉韦罗对早期记忆丧失的影响。一旦完全了解记忆力是如何下降的，研究人员就有可能减缓这一过程。 　　科学家发现HIV药物或能改善中年记忆力减退3 　　艾滋病与记忆衰退，看上去是两类毫不相干的病症。《自然》杂志的一项最新研究却出人意料地将这两者联系在一起。研究发现，一种用于治疗艾滋病的药物竟有望恢复大脑的记忆功能。 　　要理解这个神奇的关联，我们首先要了解的是大脑记忆的方式。事实上，我们的大脑并不是独立地记忆不同的`事情，而是将相关的记忆打包来存储。例如，当你回想起你的毕业旅行时，旅行途中的风景、吃的每一顿饭、当时的天气情况——这些时间相近的相关记忆都会涌现出来。但随着年龄增长，大脑连接记忆的能力正在丧失。 　　大脑中记忆连接丧失的幕后机制是什么？在这项最新研究中，加州大学洛杉矶分校Alcino Silva教授领导的研究团队关注的是一种趋化因子受体：CCR5。 　　对于CCR5，科学家早已不陌生。早在20多年前，科学家就已经发现，HIV入侵人体细胞时靶向的就是CCR5受体。此后，针对CCR5开发的艾滋病药物已经出现并得到广泛应用。 　　但CCR5的生理功能还不止这些。此前，Silva教授团队已经注意到CCR5与记忆的关联。在6年前的一篇论文中，他们证明了CCR5的表达会阻止记忆的唤起，这可能也解释了艾滋病患者出现认知缺陷的原因。 　　图片来源：123RF 　　而在最新研究中，研究团队利用小鼠实验进一步发现，CCR5表达的增加阻止了记忆连接的形成。 　　Silva教授等人将小鼠间隔一段时间，分别放在两个不同的环境中。间隔时间不长时，小鼠在两个环境中具有相似的活跃神经元，它们能将这两个环境的记忆联系起来；但间隔12-24小时时，CCR5的表达量激增，这时小鼠活跃的神经元发生了变化，记忆连接也丢失了。 　　▲小鼠实验证实了CCR5受体能调控记忆连接（图片来源：参考资料[2]） 　　随后，他们敲除了小鼠体内的Ccr5基因，这时小鼠大脑连接记忆的能力明显提升。至此，这项研究揭示了CCR5表达在记忆连接中的关键作用。 　　问题来了，既然涉及同一种受体，那么靶向CCR5的抗艾滋病药物能否直接用来提升记忆连接呢？ 　　为了检验这一点，研究团队测试了一种早已在2007年通过FDA批准上市的艾滋病药物：Maraviroc。他们让中年小鼠服用这种CCR5拮抗剂，这种药物起到了与敲除相同的效果，结果这些小鼠能够再次连接记忆。 　　▲CCR5促进了与年龄相关的记忆连接衰退，而CCR5拮抗剂可以逆转这一过程（图片来源：参考资料[1]） 　　这项研究表明，Maraviroc的超适应症（off-label）使用能帮助重建中年小鼠丢失的记忆，以及逆转HIV感染导致的认知缺陷。 　　接下来，研究团队将组织临床试验，检验Maraviroc对于早期记忆丧失的干预作用：“一旦我们能彻底理解记忆力衰退的机制，我们就有可能减慢这个过程。” 　　对于我们的大脑来说，这个干预记忆连接的机制是否有积极意义？Silva教授也提出了他的猜想：CCR5的表达能使得大脑过滤掉不重要的细节，从而巩固更有意义的记忆。或许，这部分记忆衰退正是我们为了提升记忆所付出的代价，这正是生命演化的神奇之处吧。

ZFN ZFN，即锌指核糖核酸酶，由一个 DNA 识别域和一个非特异性核酸内切酶构成。DNA 识别域是由一系列 Cys2-His2锌指蛋白（zinc-fingers）串联组成（一般 3~4 个），每个锌指蛋白识别并结合一个特异的三联体碱基。锌指蛋白源自转录调控因子家族（transcription factor family），在真核生物中从酵母到人类广泛存在，形成alpha-beta-beta二级结构。其中alpha螺旋的16氨基酸残基决定锌指的DNA结合特异性，骨架结构保守。对决定DNA结合特异性的氨基酸引入序列的改变可以获得新的DNA结合特异性。多个锌指蛋白可以串联起来形成一个锌指蛋白组识别一段特异的碱基序列，具有很强的特异性和可塑性，很适合用于设计ZFNs。与锌指蛋白组相连的非特异性核酸内切酶来自FokI的C端的96个氨基酸残基组成的DNA剪切域(Kim et al., 1996)。FokI是来自海床黄杆菌的一种限制性内切酶，只在二聚体状态时才有酶切活性(Kim et al., 1994)，每个FokI单体与一个锌指蛋白组相连构成一个ZFN，识别特定的位点，当两个识别位点相距恰当的距离时（6~8 bp），两个单体ZFN相互作用产生酶切功能。从而达到 DNA 定点剪切的目的。TALEN TALENs中文名是转录激活因子样效应物核酸酶，TALENs是一种可靶向修饰特异DNA序列的酶，它借助于TAL效应子一种由植物细菌分泌的天然蛋白来识别特异性DNA碱基对。TAL效应子可被设计识别和结合所有的目的DNA序列。对TAL效应子附加一个核酸酶就生成了TALENs。TAL效应核酸酶可与DNA结合并在特异位点对DNA链进行切割，从而导入新的遗传物质。相对锌指核酸酶(zinc-finger nuclease, ZFN)而言，TALEN能够靶向更长的基因序列，而且也更容易构建。但是直到现在，人们一直都没有一种低成本的而且公开能够获得的方法来快速地产生大量的TALENs。CRISPR CRISPR是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除，这是细菌特有的免疫系统。微生物学家10年前就掌握了细菌拥有多种切除外来病毒基因的免疫功能，其中比较典型的模式是依靠一个复合物，该复合物能在一段RNA指导下，定向寻找目标DNA序列，然后将该序列进行切除。许多细菌免疫复合物都相对复杂，其中科学家掌握了对一种蛋白Cas9的操作技术，并先后对多种目标细胞DNA进行切除。以往研究表明，通过这些介入，CRISPR能使基因组更有效地产生变化或突变，效率比TALEN（转录激活因子类感受器核酸酶）等其他基因编辑技术更高。但最近研究发现，虽然CRISPR有许多优点，在人类癌细胞系列中，它也可能产生大量“误伤目标”，尤其是对不希望改变的基因做修改。三种系统的比较 那么，可能会有人疑问了，既然如此，这三种系统的区别和联系又是什么呢？小编特意从有效性，特异性，载体性及其它四个方面，进行了一个小小的总结。有效性 在不同的基因位点基因靶向性的有效性都是不同的，并且这也依赖于每种细胞的转染的效率。因此，只能点对点的比较靶向位点，细胞系和转染方法，这样的比较才有意义。基于我们课题组和其他课题组的ZFN和TALENs的靶向效率的实验，我们在细胞系水平上进行了比较，虽然他们可能与不同的突变特征有关。Chen的课题组的最近的研究进行了大规模的体外分析，发现TALENs在使用与上下游相关的序列的时候比ZFNs显著的具有更多的突变产生。另一个组比较了TALENs和CRISPRs在人类ESCs细胞中的情况，观察到，通过用CRISPR更换掉TALENs，在其他方面条件相同的情况下，通过产生更多的基因突变的克隆，本质上提高了效率。最近，功能上重新编码的TALENs（reTALENs）已经得到了发展，并且在人类的iPSCs细胞中的基因编辑的有效性相比较于CRISPR得到了提高。但是这个研究发现，CRISPR比reTALENs能够实现7-8倍的同源重组效率，并且其一定程度的比HE更有效率，挡雨ODN捐赠者进行比较。特异性 ZFN和TALENs都是作为二聚体发挥作用的，其特异性是由DNA绑定的区域决定的，这个区域在每个剪切位点最多可以识别36bp。然而，在在II型CRISPR系统中的Cas9是由一种RNA引导的核酸，它的特异性是由PAM和PAM上游的20个引导核苷酸决定的。这表明，3"12个碱基的“种子序列”是最关键的，而剩下的8个碱基（非种子序列）甚至PAM序列都是可以错配的。ZFN的特异性由一种不带偏见的全基因组分析进行，并且发现存在频率低，但是可以检测到的脱靶事件的发生，其可以定义为一个高度有限的一部分。已经有研究表明，TALENs有比ZFN更低的细胞毒性和脱靶效率。基于这个研究，TALENs诱导的CCR5特异性突变在CCR5的对偶基因上发生率是17%，而在高度同源的CCR2位点上只有1%。相反，CCR5特异性的ZFN的活性在这两个位点是相在当的，CCR5位点的突变频率是14%，而CCR2的是12%。几个研究也报告了，CRISPR/Cas系统在细胞毒性评价或者DSB诱导的检测（即，H2AX免疫染色）中都没有明显的脱靶现象。然而，最近的研究发现，CRISPR诱导的靶向不同的人类细胞的基因出现了显著的脱靶现象。例如，靶向CCR5的CRSIPR/Cas9系统偶到的在CCR2上的脱靶切除的突变率为5-20%，这是非常接近之前讨论的CCR5靶向的ZFN诱导的突变率。三个其他的小组利用更系统的方法在人类细胞中评估了CRISPR的脱靶活性，其结果表明CRISPR可能能够发生目标不匹配，从而在预测的脱靶位点上引入微缺失或者插入（插入缺失）。此外，靶向位点的定位和内涵能够显著的影响gRNA识别他们的靶向目标，而在基因组序列中的“脱靶序列”也是一样的。已经有报告说，脱靶效应能够通过小心的控制Cas9的mRNA的浓度来克服。此外，在基因编辑的时候使用配对的Cas9的切口酶已经表明能够显著的减少至少1500倍的脱靶活性。病毒为基础的传递 ZFN基因可以通过慢病毒和腺病毒进行传递。当前，ZFNs导入体细胞是通过共转染两个慢病毒载体，每个载体编码一个功能性异源二聚体对的一个单体。相反，腺病毒，但不是基于HIV的慢病毒，载体使用与TALEN的基因的传递，因为TALENs的大尺寸和TALE重复序列的种应用。Cas9也是一个较大的基因，并且其酶促死的版本也可以通过慢病毒进行传递，虽然也盛行的Cas9的稳定的表达对于细胞的毒性依然是不清楚的。其他方面 ZFNs和TALENs都能够在切割时产生粘性末端，因此可以使用标签绑定，如果具有互补突出部分的双链寡聚核苷酸（dsODN）是可以进行预测的。ZFNs和TALENs都可以在捐赠的质粒的基因组中引入同一个核酸靶向位点来实现。ZFNs和TALENs通过采取同源二聚体的方式从而获得优势，绑定门通过设计实现了重组（Ob-LiGaRe）。这种方法在使用的质粒中倒置了两半的核酸酶的结合位点，这是在没有改变接头区的方向实现的，因此通过相同的ZFN/TALEN碱基对能够阻止连接产物的消化。因为CRISPR产生了一个非粘性末端，直接连接会遇到挑战。最近的文章表明，具有Cas9n的gRNAs的碱基对能够诱导具有徒步部分的DSBs，并且促进dsODN的高效率的NHEJ介导的插入。虽然至今还没有出版，但是进入的转基因大小的DNA能够通过引入在目标质粒的CRISPR/Cas9靶向位点的具有CRISPR/Cas的基因组使用。CRISPR/Cas系统相比较于ZFNs和TALENs具有几个优势，例如易于构建，花费低，并且产物具有可扩展性，并且能够用于多个靶向基因组位点。

黑死病是人类历史上最严重的瘟疫之一。起源于亚洲西南部，约在14世纪40年代散布到欧洲，而“黑死病”之名是当时欧洲的称呼。这场瘟疫在全世界造成了大约7 500万人死亡，其中2 500万为欧洲人。根据估计，中世纪欧洲约有1/3的人死于黑死病。起因及症状通常认为，1346年，在鞑靼军队进攻黑海港口城市法卡时，用抛石机将患鼠疫而死的人的尸体抛进城内，这是人类历史上第一次细菌战。鼠疫原产中亚，其携带者是土拨鼠。1348年，一种被称为瘟疫的流行病开始在欧洲各地扩散。该病从中国沿着商队贸易路线传到中东，然后由船舶带到欧洲。（据我国有关资料记载：14世纪，鼠疫大流行，当时被称为“黑死病”，流行于整个亚洲、欧洲和非洲北部，中国也有流行。在欧洲，黑死病猖獗了3个世纪，夺去了2 500万余人的生命。）黑死病的一种症状，就是患者的皮肤上会出现许多黑斑，所以这种特殊瘟疫被人们叫做“黑死病”。对于那些感染上该病的患者来说，痛苦地死去几乎是无法避免的，没有任何治愈的可能。引起瘟疫的病菌是由藏在黑鼠皮毛内的蚤携带来的。在14世纪，黑鼠的数量很多。一旦该病发生，便会迅速扩散。在1348—1350年间，总共有2 500万欧洲人死于黑死病。但是，这次流行并没有到此为止。在以后的40年中，它又一再发生。因黑死病死去的人如此之多，以至劳动力短缺。整个村庄被废弃，农田荒芜，粮食生产下降。紧随着黑死病而来的，便是欧洲许多地区发生了饥荒。另外据考证，黑死病的大暴发也与中世纪欧洲大量的屠杀所谓女巫有关，因为当时的普遍信仰宗教欧洲人认为猫是女巫的宠物和助手，所以猫被大量的消灭，以至于在当时相当长的一段时间内猫在欧洲绝迹。黑死病重要的传播媒介老鼠则在这条断裂的生物链中以几何数量增长，为黑死病的暴发创造了最重要的条件。据统计，黑死病使当时欧洲人死去1/3，但这对猫来说却是个好消息，此时因它们具有捉鼠的本领而大受欢迎。可是一旦黑死病结束，猫又将失宠了。印度鼠身上的蚤，是致命的瘟疫或称“黑死病”的传播者。在整个16个世纪和17世纪，都曾发生过严重的瘟疫。灾难在14世纪中期，欧洲受到一场具毁灭性影响的瘟疫侵袭，即一般人所称的黑死病。它从中亚地区向西扩散，并在1346年出现在黑海地区。它同时向西南方向传播到地中海，然后就在北太平洋沿岸流行，并传至波罗的海。约在1348年，黑死病在西班牙流行，到了1349年，就已经传到英国和爱尔兰，1351年到瑞典，1353年到波罗的海地区的国家和俄罗斯。只有路途遥远和人口疏落的地区才未受伤害。根据今天的估算，当时在欧洲、中东、北非和印度地区，大约有1/3到1/2之间的人口因而死亡。黑死病可能是一种淋巴腺肿的瘟疫，这种由细菌引起的传染病，在今天仍然被发现而且同样危险。这种病菌是由跳蚤的唾液所携带，带疫的跳蚤可能是先吸到受到感染的老鼠血液，等老鼠死后，再跳到人体身上，透过血液把细菌传染到寄生主的体内。黑死病因其可怕的症状而命名，患者会出现大块黑色而疼痛并且会渗出血液和浓汁的肿瘤。受感染的人会高烧不退且精神错乱。很多人在感染后的48小时内就死掉，但亦有少数人能够抵抗这个传染病而存活下来。许多城镇因此人口大减，上至领主下到农奴都不能幸免，而这些人都对社会都有一定价值，他们若非从事农耕便是其他工作，一旦他们移居到城市，就会加速瘟疫的传染。黑死病盛行的后期，由于肥皂的发明，使其感染概率下降，最后直到灭绝。目前黑死病病毒仅在美国等少数几个国家的实验室存在。黑死病是历史上最为神秘的疾病。从1348年到1352年，它把欧洲变成了死亡陷阱，这条毁灭之路断送了欧洲1/3的人口，总计约2 500万人！在此后300年间，黑死病不断造访欧洲和亚洲的城镇，威胁着那些劫后余生的人们。尽管准确统计欧洲的死亡数字已经不可能，但是许多城镇留下的记录却见证了惊人的损失：1467年，俄罗斯死亡127 000人；1348年德国编年史学家吕贝克记载死亡了90 000人，最高一天的死亡数字高达1 500人！在维也纳，每天都有500～700人因此丧命；根据俄罗斯摩棱斯克的记载，1386年只有5人幸存！650年前，黑死病在整个欧洲蔓延，这是欧洲历史上最为恐怖的瘟疫。欧洲文学史上最重要的人物之一、意大利文艺复兴时期人文主义的先驱薄伽丘在1348～1353年写成的《十日谈》就是瘟疫题材的巨著，引言里就谈到了佛罗伦萨严重的疫情。他描写了病人怎样突然跌倒在大街上死去，或者冷冷清清在自己的家中咽气，直到死者的尸体发出了腐烂的臭味，邻居们才知道隔壁发生的事情。旅行者们见到的是荒芜的田园无人耕耘，洞开的酒窖无人问津，无主的奶牛在大街上闲逛，当地的居民却无影无踪。这场灾难在当时称作黑死病，实际上是鼠疫。鼠疫的症状最早在1348年由一位名叫博卡奇奥的佛罗伦萨人记录下来：最初症状是腹股沟或腋下的淋巴肿块，然后，胳膊上和大腿上以及身体其他部分会出现青黑色的疱疹，这也是黑死病得名的缘由。极少有人幸免，几乎所有的患者都会在3天内死去，通常无发热症状。黑死病最初于1338年中亚一个小城中出现，1340年左右向南传到印度，随后向西沿古代商道传到俄罗斯东部。从1340年到1345年，俄罗斯大草原被死亡的阴影笼罩着。1345年冬，鞑靼人在进攻热那亚领地法卡，攻城不下之际，恼羞成怒的鞑靼人竟将黑死病患者的尸体抛入城中，结果城中瘟疫流行，大多数法卡居民死亡了，只有极少数逃到了地中海地区，然而伴随他们逃难之旅的却是可怕的疫病。1347年，黑死病肆虐的铁蹄最先踏过君士坦丁堡——拜占庭最大的贸易城市。到1348年，西班牙、希腊、意大利、法国、叙利亚、埃及和巴勒斯坦都暴发了黑死病。1352年，黑死病袭击了莫斯科，连莫斯科大公和东正教的教主都相继死去。黑死病的魔爪伸向了各个社会阶层，没有人能逃避死亡的现实。没过多久，这种残酷的现象在欧洲已经比比皆是，法国的马赛有56 000人死于鼠疫的传染；在佩皮尼昂，全城仅有的8名医生只有一位从鼠疫的魔掌中幸存下来；阿维尼翁的情况更糟，城中有7 000所住宅被疫病弄得人死屋空；巴黎的一座教堂在9个月中办理的419份遗嘱，比鼠疫暴发之前增加了40倍；在比利时，主教大人成了鼠疫的第一个受害者。从此以后，送葬的钟声就不停地为新的死者哀鸣。甚至历史上著名的英法百年战争也曾由于暴发了鼠疫被迫暂时停顿下来。1348年底，鼠疫传播到了德国和奥地利腹地，瘟神走到哪里，哪里就有成千上万的人被鼠疫吞噬。维也纳也曾经在一天当中死亡960人，德国的神职人员当中也有1/3被鼠疫夺去了生命，许多教堂和修道院因此无法维持。除了欧洲大陆，鼠疫还通过搭乘帆船的老鼠身上的跳蚤跨过英吉利海峡，蔓延到英国全境，直至最小的村落。农村劳力大量减少，有的庄园里的佃农甚至全部死光。生活在英国中世纪的城镇里人们，居住的密度高，城内垃圾成堆，污水横流，更糟糕的是，他们对传染性疾病几乎一无所知当时人们对死者尸体的处理方式也很简单，处理尸体的工人们自身没有任何防护，这帮助了疾病的蔓延。为了逃避死亡，人们尝试了各种方法，他们祈求上帝、吃精细的肉食、饮用好酒……医生们企图治愈或者缓和这种令人恐惧的症状，他们用尽各种药物，也尝试各种治疗手段，从通便剂、催吐剂、放血疗法、烟熏房间、烧灼淋巴肿块或者把干蛤蟆放在上面，甚至用尿洗澡，但是死亡还是不断降临到人间。一些深受宗教束缚的人们以为是人类的堕落引来的神明的惩罚，他们穿过欧洲的大小城镇游行，用镶有铁尖的鞭子彼此鞭打，口里还哼唱着：“我最有罪”。而在德国的梅因兹，有1?2万犹太人被当做瘟疫的传播者而活活烧死，斯特拉堡则有1?6万犹太人被杀。只有少数头脑清醒的人意识到可能是动物传播疾病，于是他们把仇恨的目光集中到猫狗等家畜身上，他们杀死所有的家畜，大街上满是猫狗腐败的死尸，腐臭的气味让人窒息，不时有一只慌乱的家猫从死尸上跳过，身后一群用布裹着口鼻的人正提着木棍穷追不舍。没有人会怜悯这些弱小的生灵，因为它们被当做瘟疫的传播者。黑死病夺走了当时每4个欧洲人中的一个。当可怕的瘟疫突破英吉利海峡，在南安普敦登陆时，这座海边城市几乎所有的居民都在这场瘟疫中丧命，而且死得都非常迅速，很少有人得病后能在床上躺上两三天，很多人从发病到死亡只有半天时间。黑死病给当时社会的各个方面都以沉重的打击和深远的影响。黑死病登陆英国土地的同一年，英国土地上的牲畜也难以幸免。一个牧场有5 000头羊突然死亡，它们尸体散发出恶臭，连野兽和鸟都不愿意碰一下。所有牲畜的价格都急剧下降，即便活着的人也很少能保住自己的财产。本来值40先令的一匹马，现在只能卖6?5先令，一头壮实的公牛只能卖4先令，一头母牛12便士，小牛6便士，一头羊3便士，一头肥猪5便士。羊群和牛群在田野里四处漫游，没人去照管它们，听凭它们死在农田里、沟渠里。到了第二年的秋天，一个收割者替人干活索取的报酬大大提高了，每天不得低于8便士。还得供他吃饭。许多庄稼在田里腐烂掉了，因为请不起人来收割它们。在瘟疫流行的年代，劳动力的匮乏成为最严重的社会问题。这时，国王发布命令说，无论是收割庄稼的工人还是其他雇工，都不准索取高于往年水平的工资，违反者将给予严厉惩罚。但是劳工们根本不理睬国王的命令。任何人想要雇佣他们，都得付出比往年多得多的钱，否则就让你的庄稼或者果实腐烂在农田和果园里。当国王得知自己的命令无论在雇主还是雇工一方都未得到执行的时候，就对所有教会土地所有者、庄园主、骑士、地主处以罚款；并对所有的自由农业工人处以100先令、40先令到20先令不等的罚金。后来国王又派人逮捕了许多雇工并把他们投入了监狱，他们不得不向国王支付很大数额的罚金，未被逮捕的雇工有很大的部分都躲藏到森林里去了。以同样的方式，国王还处置了许多的艺人。在英格兰瘟疫肆虐时，苏格兰人也跑来趁火打劫。当他们听说英格兰人中间正在流行着瘟疫时，以为他们的诅咒终于应验了，因为他们一直在诅咒：“让英格兰人遭瘟疫吧！”现在一定是上帝在惩罚英格兰人了。于是，苏格兰人在塞尔克森林聚集起来，准备协助上帝彻底的消灭英格兰人。但这个时候，死神也攫住了他们，在几天的时间里就死了5 000个苏格兰人。剩下的人准备返回自己的家园，却遭到英格兰人的反击，死伤又过大半。瘟疫之村英格兰德比郡的小村亚姆有一个别号，叫“瘟疫之村”。但这个称呼并非耻辱，而是一种荣耀。1665年9月初，村里的裁缝收到了一包从伦敦寄来的布料，4天后他死了。月底又有5人死亡，村民们醒悟到那包布料已将黑死病从伦敦带到了这个小村。在瘟疫袭来的恐慌中，本地教区长说服村民作出了一个勇气惊人的决定：与外界断绝来往，以免疾病扩散。此举无异于自杀。一年后首次有外人来到此地，他们本来以为会看到一座鬼村，却惊讶地发现，尽管全村350名居民有260人被瘟疫夺去生命，毕竟还有一小部分人活了下来。有一位妇人在一星期内送走了丈夫和6个孩子，自己却从未发病。村里的掘墓人亲手埋葬了几百名死者，却并未受这种致死率100%的疾病影响。这些幸存者接触病原体的机会与死者一样多，是否存在什么遗传因素使他们不易被感染？由于亚姆村从1630年代起就实施死亡登记制度，而且几百年来人口流动较少，历史学家可以根据家谱准确地追踪幸存者的后代。以此为基础，科学家于1996年分析了瘟疫幸存者后代的DNA，发现约14%的人带有一个特别的基因变异，称为CCR5-△32。这个变异并不是第一次被发现，此前不久它已在有关艾滋病病毒（HIV）研究中与人类照面。它阻止HIV进入免疫细胞，使人能抵抗HIV感染。300多年前的瘟疫，与艾滋病这种诞生未久的现代瘟疫，通过这个基因变异产生了奇妙的联系。出血热黑死病不过最近，两名英国科学家又为黑死病这一方增加了新的砝码。鼠疫与CCR5-△32的关系被实验推翻，这并不妨碍利物浦大学的苏珊·斯科特和克里斯托弗·邓肯把黑死病同这个变异联系起来。因为他俩早就提出，黑死病并非通常所认为的腺鼠疫，而是一种由病毒导致的出血热，可能与埃博拉出血热类似。他们曾出版《瘟疫生物学》和《黑死病的回归》等著作，详细阐述有关观点。斯科特和邓肯在2005年3月的《医学遗传学杂志》上报告说，他们建立数学模型，用计算机模拟了欧洲人口变化与上述基因变异频率变化的关系，显示驱动这个变异扩散的压力来自“出血热瘟疫”。而天花只在1 700～1 830年间对欧洲形成较大威胁，其流行时间和频率并没有达到此前研究认为的程度，不可能是造成这个基因变异频率增加的主要因素。斯科特和邓肯告诉记者：“1996年有关（CCR5-△32变异）的成果发表，我们马上就认识到，欧洲的瘟疫促进了这个变异的频率升高。”他们说，“事实上，这其中的推理很明显：△32变异的分布情况与瘟疫在欧洲的分布情况相同，这很好地显示了后者促进了（变异频率）上升，”在谈到欧洲的黑死病瘟疫时，他们说，“我们提出，这些传染病是由一种病毒性出血热导致，后者也使用CCR5受体来进入免疫系统。△32变异为病毒性出血热感染提供了类似的遗传抵抗力。”纸莎草文献的记载显示，公元前1500—前1350年，在法老时代的埃及，尼罗河谷就存在出血热。此后2000多年间，地中海东岸不断大面积暴发出血热。例如公元前700—前450年、公元前250年，美索不达米亚曾发生出血热。据希腊史学家修昔底德的描述，公元前430—前427年雅典瘟疫的症状与黑死病非常相似。“查士丁尼瘟疫”从埃塞俄比亚发源，沿尼罗河谷而下，于公元541年到达叙利亚，然后是小亚细亚、非洲和欧洲，542年抵达君士坦丁堡。它一直持续到公元700年，其间反复暴发，拜占庭历史学家普罗科匹厄斯记载了这场瘟疫的细节，其症状与雅典瘟疫和黑死病都很像。CCR5-△32变异可能出现于2500—3000年前，人类文明早期这些反复暴发的出血热使其频率持续上升，从最初的单个变异达到1347年黑死病袭来之前的1/20 000。然后，经过黑死病的大清洗，其频率增加到了现在约10%的水平。人们一般认为1665—1666年伦敦大瘟疫是黑死病最后的罪行，但斯科特和邓肯说，出血热瘟疫在这以后并没有消失，持续在北欧和俄罗斯活动，直至19世纪，这可以解释为什么现在北欧和俄罗斯人中的变异频率最高。斯科特和邓肯认为，要追溯出血热的来源，要回到人类的摇篮——东非大裂谷的肯尼亚和埃塞俄比亚等地，在那里，人类祖先与动物共生的历史最为悠久。这种病的潜伏期长达37～38天（这与意大利人于14世纪率先发现的40天有效隔离期吻合，而与腺鼠疫的特征不合），即使在中世纪，这么长的时间也足以让感染者将病毒带到很远的地方。如果它在跨国交通非常便利的当代再度暴发，将造成巨大灾难知识点黑死病溯源新解关于黑死病的源头最近有一个新的说法。公元6世纪地球上发生过一次大灾难：由于地球上的农业被完全毁灭，全球爆发了一次灾难性的大饥荒，并最后引发了那场在欧洲大地肆虐、让人们谈之色变的黑死病。据英国媒体2月4日报道，最新的科学研究终于找到了那场大灾难的根源：祸起与地球相撞的一颗小彗星！利用1994年从木星上形成的彗星撞击点上取得的信息，彗星撞地球之后，灰尘就会在巨大的冲击力的作用下，在空气中四处传播，并很快笼罩全球。德里克教授说：“这个时期正好与传染病在欧洲的流行时期巧合。当时欧洲在东罗马帝国的统治之下，人们相信那是黑死病第一次在欧洲出现。”缺少阳光的照射，地球上的生物无法进行光合作用，因此普遍歉收，这在生产力不发达的当时给很多人带来了衣食之忧。由于很多饿死的人尸体就流落街头，再加上人们都食不果腹，身体对疾病的抵抗力很弱，因此黑死病立即在欧洲大陆传播开来。

(一)发病原因自1981年美国报道发现一种能对人免疫系统产生破坏力的反转录病毒后，1983年法国巴斯德研究所Montagnier等首先分离出一株病毒，当时命名为淋巴结病相关病毒(lymphadenopathyassociatedvirus，LAV)。1984年美国Gallo等又从1名获得性免疫缺陷综合征患者活体组织中分离出病毒，命名为嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分离出获得性免疫缺陷综合征相关病毒(ARV)。经鉴定证明这些病毒为同一病毒，归入反转录病毒科。随后于1986年7月被国际病毒分类委员会将其统一命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)，又称艾滋病毒。人类免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在体外淋巴细胞系中培养，属反转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentivirus)。迄今已发现人类免疫缺陷病毒有两型：人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。1.HIV-1起源于中非，扩散到海地、欧洲、北美及全世界，它选择性地侵犯CD4T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群，也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞，是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。(1)HIV-1的形态及结构：电镜下观察HIV-1呈圆形颗粒，直径约110nm。病毒外膜由两层类脂组成，它系新形成的病毒从人的细胞芽生至细胞外时形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主细胞膜的蛋白质。锚定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球状物gp120和三分子的主干gp41组成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41与gp120相连，另一端贯穿病毒包膜。包膜内是呈钝头圆锥形的核，位于中央，核壳蛋白是p24。核内含两条完全相同的单链病毒RNA链、Mg2依赖性反转录酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核壳之间，有一基质蛋白P18，见图1。(2)HIV-1的基因组及其功能：HIV-1病毒基因组长约10kb，两端各有一个称为长末端重复(1ongterminalrepeat，LTR)的RNA序列，长约634bp。LTR含调控HIV基因表达的DNA序列，可控制新病毒产生，能被宿主细胞或HIV的蛋白所触发。HIV-1病毒基因组还含有3个基因，包括3个结构基因和6个调节基因(图2)。3个结构基因是gag、pol和env。gag基因(310～1869bp)编码病毒核心的结构蛋白，产生1个分子量为55×103的前体蛋白(p55)，裂解后成为4个较小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它们共同构成的病毒的核心蛋白结构。pol(1629～4673bp)基因编码一个较大的前体多肽，它包括3个蛋白质产物：蛋白酶p13、反转录酶p66/p51和整合酶p31。env(5781～8369bp)编码一个含糖多肽前体gpl60，后裂解为外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41。6个调节基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它们可编码一些蛋白质，分别控制病毒感染细胞的能力、病毒复制和引起疾病。如：tat(5358～5635bp)基因编码分子量为14×103的蛋白质(p14)，它在转录和转录后水平上调HIV-1的表达。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1复制所必需的，它可促进未拼接的病毒mRNA从细胞核转移到胞质。对结构蛋白有正调控作用，对调节蛋白有负调控作用。缺乏时，gag和env蛋白不能合成。vif(4588～5196bp)编码分子量为23×103的蛋白质(P23)，有了它才能产生具有感染性的病毒体。vpr(5592～5828bp)编码分子量为15×103的蛋白(p15)，它有助于转运病毒整合前复合物到胞核，具有较弱的反转录激活作用，可促进病毒蛋白产生。vpu编码分子量为16×103的蛋白质(p13)，它可能影响着新病毒颗粒的装配和释放。nef(4970～5043bp)基因编码分子量为27×103的蛋白质(p27)，可下调LTR表达，降低HIV-1感染细胞的CD4表达，对HIV复制起负调节作用。根据病毒基因的PCR扩增和序列测定，目前已确定HIV-1有3组13个亚型，即M组的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型，O组的O亚型，和N组的N亚型;HIV-2也有6个亚型，即A、B、C、D、E、F亚型。HIV-1的M组病毒呈全球性流行，O组病毒和HIV-2则多限于非洲的某些局部地区流行。中国流行的主要为HIV-1的A、B、B"亚型、C、E五型，某些流行区还有B/C重组株。(3)HIV-1如何感染细胞及复制：游离的HIV-1遇到CD4细胞时，1个以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合，导致gp120分子内部的构相发生变化，使gp120同时与靶细胞表面的辅助受体结合。该受体又分为CC系统，如CCR2、CCR5等及CXC系统，如CXCR4，通常，gp120与CCR5结合感染巨噬细胞，与CXCR4结合感染T细胞。继之，在gp41的参与下，HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后，病毒核心部分被注入胞质内。尽管CD4T细胞是HIV感染的主要靶细胞，但免疫系统的其他带有或不带有CD4分子的细胞也可被HIV感染，其中单核巨噬细胞能隐藏大量的病毒，成为HIV的贮存仓库。部分CD4T细胞也是一个重要的HIV贮藏库，这些细胞呈一种稳定的、不活跃的形式藏匿HIV。正常的免疫反应能激活这些细胞，导致HIV复制，产生新病毒体。近年的研究发现，HIV-1感染CD4和CCR5巨噬细胞时如果没有树突细胞特异的HIV-1结合蛋白(DC-SIGN)的辅助，则感染不能完成。DC-SIGN是一种分子量为44×103的树突细胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人体后，首先感染DC。这一过程是借助于gpl20于DC-SIGN。的特异性结合来完成的。随后病毒被DC吞噬进入细胞内。DC将外来的病毒抗原加工处理，并将抗原信息提呈给T细胞，激发抗病毒免疫反应。同时，在抗原提呈过程中，DC与T细胞直接接触，也将病毒传递给了T细胞，造成T细胞的感染。在胞质内，HIVRNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA，并以此单链DNA为模板，在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。这个双链DNA既可以游离形式留在胞质内，并转录成HIVRNA;又能移动至胞核内，也可经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA，形成“前病毒”。并长期存在于胞核内，在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIVRNA和mRNA，并被转移至胞质。HIVmRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等，并装配成新的病毒体，以芽生的方式萌出细胞外。共价整合在宿主细胞染色体内的HIV-1前病毒已成为宿主基因组的一部分，它与宿主细胞DNA一起复制，并遗传至子代细胞。因此，整合的前病毒被永远合成到宿主细胞基因组，或隐匿转录，或高水平表达其基因，而产生大量的子代病毒。2.HIV-2是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒。主要限于西非，但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例，我国也有少数病例。最近发现HIV-2有不同株别差异存在。HIV-2的超微结构及细胞嗜性与HIV-1相似。在分子学特性方面，HIV-2与猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，与HIV-1的结构蛋白差异较大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同，仅40%～50%与HIV-1相似，而75%与某些SIV相似。HIV-2基因组也有gag，env和pol三个结构基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(图2)。所不同的是HIV-2没有vpu基因，而是在其中央区有一个vpx基因(病毒蛋白x)，这是HIV-1所没有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性与HIV-1不同，两者的结构蛋白交叉反应最强，而外膜蛋白交叉反应最弱。像HIV-1一样，HIV-2也选择性地侵犯CD4T淋巴细胞，但它的毒力不如HIV-1强。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不强。对热敏感，56℃，30min能灭活。一般消毒剂如70%乙醇、0.2%次氯酸钠、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有机氯溶液等均能灭活病毒。(二)发病机制1.发病原理还不完全清楚，据目前的研究，可能与以下机制有关。(1)HIV感染引起的免疫反应：机体感染HIV的初期，HIV致敏淋巴细胞后，可产生特异性细胞毒性T细胞(CTL)，表达HIV抗原成分的细胞可被CTL破坏，HIV被杀伤或清除;自然杀伤细胞(NK细胞)可在HIV抗体的介导下，通过抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)的作用来破坏表达HIV的细胞。这样免疫反应就可清除血循环中部分感染细胞的HIV，并限制HIV感染新的细胞，使HIV感染者长期处于无症状状态。(2)HIV感染引起的免疫抑制：HIV对CD4细胞(包括辅助性T细胞、单核细胞及巨噬细胞等)有特殊的亲嗜性。HIV借助gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，在gp41的协助下进入细胞内，使细胞受到感染。感染后，辅助性T细胞的功能异常或缺乏，阿地白介素(IL-2)等细胞因子产生减少，对同种异型抗原的反应性减低以及对B细胞的辅助功能减低等。T细胞的数量异常主要是CD4辅助性T细胞的数量减少，当CD4T细胞数量减少至200×106/L以下时，则易发生机会性感染或肿瘤。实验证实B细胞的表面有少量CD4分子表达，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B细胞功能的异常。在感染早期，可出现强烈的多克隆B细胞激活，表现为IgG、IgA水平的升高，循环免疫复合物出现，外周血B细胞增多等;对抗原刺激的抗体反应异常及自身免疫现象;辅助性T细胞功能的缺损可导致持续的B细胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是导致B细胞激活的因素之一。单核巨噬细胞既可通过表面的CD4分子而受感染。与CD4T细胞不同的是巨噬细胞似乎对HIV的致细胞病变作用的耐受性要强些，更多地起到病毒贮存库的作用。另外，巨噬细胞在携带病毒通过血-脑屏障到达中枢神经系统的过程中起了重要的作用。在感染晚期，单核-巨噬细胞的抗原提呈功能受损。在AIDS患者，这些细胞的某些异常可能是细胞在体内慢性激活的结果，例如：IL-2受体表达的增加、IL-1分泌等。这种慢性激活可能与多种因素有关，如：病毒蛋白或细胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等。(3)HIV感染致CD4细胞减少：根据目前了解，其机制可能有以下几种。①免疫反应性损伤：由于HIV感染的主要是CD4T细胞，当HIV感染引起的免疫反应(包括：CTL，ADCC等)持续存在或过强时，即可导致CD4T细胞减少以至耗竭。②HIV的直接致细胞病变作用：HIV感染可通过其直接致细胞病变作用(CPE)，导致细胞死亡。当受染的CD4T细胞的HIV-env基因呈高表达时，通过包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介导，与邻近正常的CD4T细胞融合，形成多核巨细胞即合胞体细胞。合胞体细胞一般在形成后48h内死亡和溶解。胸腺及外周血T细胞前体也可由于HIV感染而不能增殖及补充成熟T细胞群。③细胞凋亡：大量研究证实，HIV及其产物均可诱导产生细胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4T细胞的凋亡率。包膜蛋白通过CD4受体的信号传递诱导T细胞凋亡。通过辅助受体CXCR4的信号传递也可诱导其凋亡，这可能是通过p38依赖的信号传递而触发的。④超抗原效应：推测一个病毒蛋白可能刺激并最终耗竭带有特异T细胞受体的CD4T细胞。⑤无辜伤害：游离的gp120与未感染的CD4T细胞表面的CD4分子结合，使其受免疫攻击，而被无辜伤害。⑥产生减少HIV感染造血干细胞或HIV感染致胸腺功能耗损，而引起CD4T细胞产量减少。(4)HIV抗原变异及毒力变异的影响：由于整合在宿主细胞染色体内的前病毒需借助于宿主细胞的转录和翻译体系进行转录和翻译，因而子代病毒极易发生变异。尤其是病毒的外膜区域。由于HIV-1的复制速度非常快，每天约有1010～1012个病毒释放入血。据估计每10000次转录中有1次错配，则每日约产生107个变异的病毒颗粒。HIV变异株能逃避特异的体液及细胞免疫的攻击。此外，在感染过程中变异株的毒力也在变，毒力不同可能影响疾病的进程及严重性。在感染早期，HIV复制缓慢，不诱生合胞体，系低毒力变异株。而在感染后期，虽然仍无症状，但T细胞数量逐渐减少，且可见到复制快、诱生合胞体的高毒力变异株。(5)其他因素的影响：HIV感染常潜伏多年而不发展成AIDS，却可能在某个时候病情迅速进展，此可能与其他因素的影响有关。在感染的各个阶段于淋巴细胞及单核巨噬细胞内均可见到HIV(通常是低毒力株)复制，但在CD4T细胞染色体组中的前病毒却几乎呈静止状态，因而没有造成T细胞的损伤和耗竭。一旦机体受到某些因素的刺激，如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴细胞及单核-巨噬细胞被激活，其内的前病毒即开始转录和复制，造成大量细胞的损伤和耗竭。此外，遗传的、行为的、环境的因素也可影响发展成AIDS的速度。例如某些MHC单倍型可能较早发生AIDS，这些MHC连锁的基因簇就可能是AIDS发病机制中的一个重要影响因素。因此，推测AIDS的可能发病机制是：当某一个体被HIV感染后，在感染初期，机体对HIV产生了极好的免疫反应，高毒力、高表达HIV克隆被抑制或清除，且由于感染的细胞数量尚少，因而没有造成CD4T细胞数量的明显变化。但隐藏在淋巴细胞、单核巨噬细胞内的HIV变异株和整合的前病毒未受到免疫攻击而潜伏下来。在以后的某一时候，由于某些因素激活这些细胞后，潜伏在细胞内的HIV以及前病毒开始转录和复制，不断产生较高毒力的HIV变异株，在上述致CD4T细胞减少的机制参与下，使CD4T细胞迅速减少及耗竭，导致整个免疫系统崩溃，感染者迅速发展成AIDS患者。2.病理获得性免疫缺陷综合征的病理变化呈多样性、非特异性。主要表现有机会性感染引起的病变，淋巴结病变及中枢神经系统病变。(1)机会性感染和肿瘤：由于严重免疫缺陷而表现出的多种机会性病原体反复重叠感染，组织中病原体繁殖多而炎性反应少。常见有皮肤单纯疱疹、带状疱疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮肤黏膜病变，肺孢子虫感染引起的卡氏肺孢子虫肺炎，巨细胞病毒感染引起的溃疡性结肠炎病变，分枝杆菌属感染引起的肺结核病变，等等。由于严重免疫缺陷，可有卡波齐肉瘤、淋巴瘤或其他全身恶性肿瘤发生。这些机会性感染和肿瘤均可表现为相应的组织病理改变。(2)淋巴结病变：包括反应性病变和肿瘤性病变。①反应性病变：早期多为滤泡增生性淋巴结肿大，主要是淋巴结生发中心发生淋巴滤泡增生、增大、融合。然后是弥漫性淋巴细胞增生，滤泡生发中心模糊不清，大量淋巴细胞浸润，从而成为混有淋巴细胞的免疫母细胞巢。继之为淋巴结纤维性变，正常结构消失，代之以纤维水肿或纤维变，含有浆细胞、免疫母细胞性组织细胞、少量淋巴细胞。②肿瘤性病变：包括卡波齐肉瘤及其他淋巴瘤，意味着病情已发展至获得性免疫缺陷综合征阶段。(3)中枢神经系统病变：HIV常侵犯中枢神经系统，病理变化主要为胶质细胞增生，灶状坏死，血管周围炎性浸润，合胞体形成及脱髓鞘现象等。

还真有人天然免疫HIV（Human Immunodeficiency Virus），用免疫或许不那么准确，应该说是有人不会被HIV感染。HIV和任何其他病毒一样，是无法在细胞外表现出生命现象的，所有病毒感染宿主的第一步也是致病前提就是 进入特定的宿主细胞 ，对HIV来说机体的免疫细胞T细胞就是其入侵的目标（靶细胞）， HIV会通过T细胞表面特征性的结构来对其进行识别 ，以确保不会进入其它无法感染的细胞，这一特征性的结构就是T细胞外膜糖蛋白gp120诱导 CD4和复合受体 （CCR5或CXCR4），这一结构一旦和HIV接触就会被激活T细胞的内吞作用，从而使得HIV进入细胞内劫持宿主细胞正常的代谢进程为病毒所用，生产更多的病毒，随后细胞死亡，释放出繁殖的大量子代病毒，周而复始重复感染。因此对于HIV来说，T细胞表面的CD4和复合受体就是黑暗中的一盏明灯，编码这段结构的基因被称为 CCR5 ，大多数人(>90%)的CCR5的rs333位点的基因序列是 II ，拥有这种基因型的个体可以编码正常的CD4和复合受体，有少数人(

众所周知，非洲是艾滋病的重灾区。究竟是什么原因导致了艾滋病在非洲泛滥成灾呢？有两种普遍的说法是，非洲落后，卫生条件差和非洲人性放纵盛行。问题真的如此简单吗？说非洲落后，卫生条件相对较差不假，它也确实多次发生像埃博拉病毒等流行性疾病，但是艾滋病不属于消化道传染疾病。就是与消化道、呼吸道相关的传染病也不只发生在非洲。性放纵虽然是艾滋病传播的重要条件，但也不是问题的全部。前不久，供职于华盛顿大学的社会与统计学教授、艾滋病问题专家马丁娜·莫里斯比较三个国家的数字发现，乌干达人与美国人生活中的性伙伴大致相同，两个国家大约有25%的人（男女都有）说他们一生有过10个以上性伙伴。泰国竟有65%的男性说自己有10个或更多的性伙伴，但这三个国家艾滋病的感染率却相去甚远。早在20世纪90年代初中期，乌干达的艾滋病感染率就已高达18%，而美国从未超过1%，泰国也并没超过2%。是什么原因导致这种差别呢？难道这其中有着不为人知的艾滋病魔传播的新途径吗？比如和人种有关？非洲抗艾为何收效甚微？非洲诸国尤其是在近些年来，都把控制艾滋病作为自己的基本国策，对预防艾滋病更是做了种种努力，积极实施相关的教育计划，发放安全套，免费治疗淋病和梅毒（这两种溃疡性性病极易促使艾滋病的传播），可是他们的努力总是收效甚微，艾滋病的感染率仍居高不下。以博茨瓦纳为例，仅仅20年前那里还没有一个艾滋病感染者，可到1992年成年人感染的比例是20%，三年后增至33%，而如今的感染率已高达40%，在它的第二大城市佛朗西斯敦，有近一半的孕妇艾滋病毒检测呈阳性。对非洲艾滋病迅速蔓延的深层原因，一直没有统一的认识。有人还将其归咎于非洲人的营养不良，和艾滋病病毒发源于此，所以它的毒性极强等等。最后，人们还是不约而同地把焦点瞄准在非洲人有一夫多妻制的传统和多性伴的宽容上。但是，这并没有找到问题的症结所在。在津巴布韦的调查再一次对这种观点提出了挑战。调查显示，在这个艾滋病毒携带者已高达33%的国度里，大多数成年人一年中会有2~3个性伴侣，这与在欧美国家的调查数字基本吻合。此外，这里的娼妓一年可能会有一百多个性交对象，也与世界其他地方的娼妓差不多，而且娼妓感染艾滋病的比例与普通人基本持平，绝没有人们想象的那样高。这组研究数字，让很多专家如坠雾中，莫名其妙。马丁娜·莫里斯为了彻底搞清艾滋病在性接触中的传播机理，亲自来到了乌干达和泰国。在一年多的时间内，为了获得相对准确的数字，她在美国———乌干达———泰国三地往返穿梭。她试图用数学统计的方法揭开问题的谜底。莫里斯发现非人性化的调查问卷并不能得到真实的情况。因为，性行为在任何国度都是最隐私的话题，板着面孔让人家白纸黑字地写出来，并非易事。所以，她抛弃了哪怕是最科学的调查问卷方式，而是采用面对面促膝谈心，使对方感到关注关怀的温暖。在得到尊重理解的前提下，人家才可能告诉你真实的情况。莫里斯发现，乌干达与泰国的最大区别是，乌干达男人常常同时与两个或两个以上性伙伴保持长期的性关系。在泰国，大多数男人只与一个女人保持长期性关系，那就是他们的妻子。在莫里斯调查的泰国男人中，有一半说他们曾与妓女发生过性关系，但很少与同一人发生两次。他们平均一年找5次妓女。尽管很多妓女是艾滋病毒携带者，但这些男人受感染的危险相对来说并不大，因为他们一般与一个妓女只发生一次性关系。经进一步研究证明，由一次性行为而感染艾滋病病毒的可能性非常之小，几率在百分之一到千分之一。所以，如果一个携带艾滋病病毒的男人与100个未感染的女性每人发生一次性关系，那么，他只可能使一人受到感染。眼下，乌干达之所以有33%的感染率，最大的可能就是人们在不断地与病毒接触。正如莫里斯所发现的，乌干达的男人和女人会与他们的多个性伙伴发生多次性关系，并持续多年。如果性伙伴中的一个感染艾滋病病毒，他们之间长期保持这种关系就很危险。这不仅是艾滋病在性接触中传播的规律，可能也是艾滋病在非洲迅速蔓延的重要因素。性学家首先支持莫里斯的观点，他们的研究成果显示，非洲人的男女关系通常是环环相连的，不仅性伙伴两者之间有关系，而且和性伙伴的伙伴也有关系，以次类推，形成一个范围广泛的性关系网。如果这个大网中的一环感染了艾滋病病毒，那么其他人就很难幸免。在预防艾滋病宣传中只警告人们不要接触娼妓，现在看来，长期同时拥有多个性伙伴其实更危险。莫里斯在完成的数学模型中继续阐释道，艾滋病病毒携带者最有可能在被感染的头几个星期或头几个月将病毒传染给别人。病毒传染性的强弱决定于血液中病毒数量的多少，病毒越多，越容易在性交时通过体液传染给别人。在受到感染的头几个星期或头几个月内，感染者的血液中充满了病毒。但随后其免疫系统就会产生抗体，于是病毒就会下降，并在数年内保持低水平。据估计，艾滋病病毒的初期感染者，将病毒传给性伙伴的可能比长期感染者要大一百倍。自然免疫是进化赋予人类或生物的一种宝贵财富。人类在与各种疾病抗争的过程中自然获得免疫力可以通过基因变异传给后代，同时也为人类模仿这种免疫力提供了线索，以便于找到最佳的免疫方式。在医学界早就有不同种族具有不同的免疫力的说法。艾滋病的出现使科学家对不同种族自然免疫内在表现的研究更加深入，从人种基因的角度解释了艾滋病传播的一些道理。8年前，美国科学家发现，人的第三号染色体短臂上CCR5基因与HIV攻击人的免疫T细胞有直接关系。一般情况下，HIV是通过识别T细胞表面的一种叫做CCR5趋化因子的感受器蛋白质而攻入人体免疫T细胞，并在其内部复制从而造成人的免疫功能低下。其实CCR5就是一种特殊标记。但当CCR5基因编码区域第185号氨基酸后面发生32个碱基缺失时，就不能编码产生这种正常的趋化因子蛋白，HIV不能识别这种蛋白，所以也就不能攻击T细胞。这就是人类依靠基因变异而获得自然的免疫力，它是抵抗艾滋病病毒的一道天然屏障。艾滋病与自然免疫差异有关

什么叫细胞因子 细胞因子（cytokine,CK）是一类能在细胞间传递资讯、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。 为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。它们在细胞之间传递资讯，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发烧、炎症、休克等病理过程。这样一大类因子已发现的有上百种，统称为细胞因子，包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因子、各种生长因子等。许多细胞因子是根据它们的功能命名的，如白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落 *** 因子（CSF）、肿瘤坏死因子(TNF)、红细胞生成素（EPO）等。 参考资料：baike.baidu/view/35509?wtp=tt 什么是体液因子？和细胞因子有什么区别和联络？ 体液因子1．心钠肽和脑钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP and brain natriuretic peptide，BNP）正常情况下，ANP主要储存于心房，心室肌内也有少量表达。当心房压力增高，房壁受牵引时，ANP分泌增加，其生理作用为扩张血管，增加排钠，对抗肾上腺素、肾素-血管紧张素等的水、钠潴留效应。正常人BNP主要储存于心室肌内，其分泌量亦随心室充盈压的高低变化，BNF的生理作用与ANP相似。心力衰竭时，心室壁张力增加，心室肌内不仅BNP分泌增加，ANP的分泌也明显增加，使血浆中ANP及BNP水平升高，其增高的程度与心衰的严重程度呈正相关。为此，血浆ANP及BNF水平可作为评定心衰的程序和判断预后的指标。 心衰状态下，回圈中的ANP及。BNP降解很快，且其生理效应明显减弱，即使输注外源性ANP亦难以达到排钠、利尿降低血管阻力的有益作用。新近研究开发的重组人BNP（Nesiritide）临床应用，可发挥排钠、利尿、扩管等改善 心衰的有益作用。 2．精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）由垂体分泌，具有抗利尿和周围血管收缩的生理作用。对维持血浆渗透压起关键作用。AVP的释放受心房牵张受体（atrial STretch receptors）的调控。心力衰竭时心房牵张受体的敏感性下降，使AVP的释放不能受到相应的抑制，而使血浆AVP水平升高，继而水的潴留增加；同时其周围血管的收缩作用又使心脏后负荷增加；对于心衰早期，AVP的效应有一定的代偿作用，而长期的AVP增加，其负面效应将使心力衰竭进一步恶化。 3．内皮素（endothelin）是由血管内皮释放的肽类物质，具有很强的收缩血管的作用。心力衰竭时，受血管活性物质如去甲。肾上腺素、血管紧张素、血栓素等的影响，血浆内皮素水平升高，且直接与肺动脉压力特别是肺血管阻力升高相关。除血流动力学效应外，内皮素还可导致细胞肥大增生，参与心脏重塑过程。目前，实验研究已证实内皮素受体拮抗剂bosentan可以对抗内皮素的血流动力学效应并减轻心肌肥厚，明显改善慢性心衰动物的近期及远期预后。临床应用内皮素受体拮抗剂初步显示可改善心衰患者的血流动力学效应。 细胞因子（cytokine，CK）是免疫原、丝裂原或其他 *** 剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落 *** 因子、趋化因子、生长因子等。众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网路，参与人体多种重要的生理功能。 细胞免疫和体液免疫的过程 当外源性抗原进入机体后，很快（数分钟）就会被APC在感染或炎症区域性摄取，然后在细胞内降解抗原并将其加工处理成抗原多肽片段，再以抗原肽-MHC复合物的形式表达于细胞表面（此过程称为抗原处理，约需3 h）。当APC与T细胞接触时，抗原肽-MHC复合物被T细胞的受体识别，从而将资讯传递给T细胞，引起T细胞活化（此过程称为抗原递呈）。活化的T细胞通过分泌淋巴因子来进一步活化B细胞以产生抗体或活化其他T细胞以引起细胞免疫反应。可以说，抗原识别过程实质上是携带抗原肽-MHC复合物的APC“寻找”抗原特异性初始T细胞的过程；初始T多由树突状细胞活化，效应T细胞和记忆细胞识别多种APC递呈的抗原。 1 ...... 人类发现的第一个细胞因子是什么 人类发现的第一个细胞因子是干扰素。 干扰素(Interferon，IFN)，是由英国科学家Isaacs于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时首先发现的，是一种细胞因子，具有抑制细胞分裂、调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等多种作用。其本质是蛋白质，型别可分为α、β、γ、ω等几种。IFN能诱导细胞对病毒感染产生抗性，它通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译，从而阻止或限制病毒感染，是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。 细胞因子主要有哪几类,简述其功能 ① 白细胞介素（interleukin，IL）——促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化；增强Tc和NK细胞的杀伤活性；引起发热，参与炎症反应； *** 造血功能；促进免疫应答； ② 干扰素（interferon，IFN）——是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗穿毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力； ③ 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）——杀伤或抑制肿瘤细胞（直接杀伤或抑制作用、通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤、TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的区域性血流阻断而发生出血、缺氧坏死）；提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能， *** 细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶；抗感染；TNF是一种内源性热原质，引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成；促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，如促进髓样白血病细胞ML-1、单核细胞白血病细胞U937、早幼粒白血病细胞HL60的分化，机理不清楚；促进细胞增殖和分化； ④ 集落 *** 因子（colonystimulating factor，CSF）——集落 *** 因子是指能够 *** 多能造血干细胞和不同发育分化，阶段造血干细胞增殖分化在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。主要包括：干细胞生成因子（SCF）多能集落 *** 因子（IL-3）、巨噬细胞集落 *** 因子（M-CSF）、粒细胞集落 *** 因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落 *** 因子（GM-CSF）和促红细胞生成素（EPO）。上述集落 *** 因子除具有 *** 不同发育分化阶段造血干细胞增生分化的功能外，其中有些还能促进或增强巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬杀伤功能； ⑤ 趋化性细胞因子（chemokine）——趋化性细胞因子是一类重要的免疫调节因子,为介绍有关趋化性细胞因子/趋化性细胞因子受体在抗肿瘤免疫反应和自身免疫性疾病中所起的重要作用,以及特异性趋化性细胞因子受体阻断剂的应用研究新进展.趋化性细胞因子与趋化性细胞因子受体的相互作用是IL-12诱导的抗肿瘤T细胞向肿瘤区域性浸润的必备因素之一, 当运用CCR5的特异性阻断剂TAK-779时,几乎完全阻断了IL-12的抗肿瘤作用； ⑥ 转化生长因子（transforming growth factor，TGF）——转化生长因子-β(TGF-β)是一类多功能的多肽类生长因子，对细胞的增殖与分化、细胞外基质的产生、血管的生成、细胞凋亡及机体免疫系统均起着重要的调节作用。TGF-β与多种人类疾病相关； ⑦ 生长因子（growth factor，GF）——生长因子对人体的作用：1、对骨骼系统的作用：促进生成大量的成骨细胞、抑制破骨细胞。治疗骨质酥松、股骨头坏死、关节炎、风溼病和因钙缺乏导致的疾病。 2、对消化系统的作用：加强胃肠功能，促进消化酶的分解，增进食欲，治疗慢性胃炎。 3、对血液系统的作用：加强骨髓造血功能，促进干细胞生成，进而生成大量红细胞和白细胞。加强左心室厚度，增强心肌弹性力，高效治疗心脏病。有效清除血液中低密度蛋白，防止在血管壁沉积，治疗血栓。 4、对呼吸系统的作用：加强肺部细胞功能，修正气血屏障，消除肺部毒素，治疗肺气肿、肺供养不足和呼吸系统疾病。 5、对内分泌系统的作用：促进人体荷尔蒙...... 什么是细胞因子 细胞因子（cytokine,CK）是一类能在细胞间传递资讯、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。 详见：

现阶段，艾滋病有可能被彻底治愈吗？ 关于这个问题的答案是肯定的，人类的确治愈过确诊的艾滋病病例。一位居住在德国柏林的美国人 Timothy Ray Brown，是世界上第一位被公认治愈的艾滋病人，他的另一个称呼就是大名鼎鼎的“柏林病人”。HIV是怎样感染人体的？ 想了解“柏林病人”如何被治愈，首先要了解HIV感染人体的过程： 人体的免疫系统很复杂，各种免疫细胞在其中发挥着重要的作用。胸腺依赖性淋巴细胞（简称：T细胞）是人类免疫系统最后一道防线淋巴防线的主要组分，它担负着抵御各种疾病感染、肿瘤形成的重要职能。 在T淋巴细胞分类中，CD4代表T辅助细胞，而CD8代表T抑制细胞和T杀伤细胞。 HIV是一种RNA病毒，属于逆转录病毒家族的一员“干将”。当有活性的HIV进入到健康的人体后能选择性的侵犯有CD4受体的淋巴细胞，其中就以CD4+ T淋巴细胞为主。HIV的包膜蛋白gp120可以与CD4+ T细胞表面的CD4受体结合，在病毒gp41透膜蛋白的协助下，HIV的膜与宿主细胞膜相融合，病毒进入细胞内，并迅速脱去外壳。HIV病毒进入宿主细胞后便开始复制过程，首先两条RNA在病毒逆转录酶的作用下逆转为DNA，然后再以此DNA为模板，在DNA多聚酶的作用下复制DNA。这些DNA部分可以存留在细胞浆内，进行低水平复制，部分与宿主细胞的DNA整合在一起，成为前病毒，此时HIV感染进入潜伏期。 HIV感染者一般要经过2-10年的潜伏性感染阶段，才会进入艾滋病发病期。当受染细胞被激活，前病毒DNA在转录酶作用下转录成RNA，RNA再翻译成蛋白质，经过装配后形成大量的新病毒颗粒。这些病毒颗粒从感染的CD4+ T细胞中释放出来后，便会继续攻击其他CD4+ T淋巴细胞。被HIV感染后，感染者一般首先出现CD4+ T细胞数量适度降低，而后CD4+ T细胞总数可持续数年不变。经过一段时间后，CD4+ T细胞数量逐渐下降，当降至200/mm3时就会出现机会性感染，此时病人被正式称为艾滋病病人。 “柏林病人”是怎样被治愈的？ 在1995年，“柏林病人”首先是被诊断出了艾滋病，因此开始接受抗逆转录病毒治疗。到了2006年，“柏林病人”又被诊断患有白血病。白血病确诊后，医生给到“柏林病人”的治疗方案是先接受自血病治疗，方案包括诱导化疗和巩固化疗。在进行骨髓移植前，医生首先停止了针对HIV的高效抗逆转录病毒（HAART）治疗，结果导致“柏林病人”体内HIV载量快速反弹，不得已柏林病人马上恢复了HAART治疗。 3个月后，柏林病人的HIV RNA载量已经低于检测下限50copies/ml。到了2007年，经过七个月精心准备，“柏林病人”在停止HAART并马上接受了第一次骨髓移植。在第一次骨髓移植之后的第391天他又接受了第二次骨髓移植。等到第二次骨髓移植后，医生发现虽然柏林病人体内仍含有CXCR4类型的CD4+ T细胞，且没有再接受HAART治疗，但是已经无法在其血液、骨髓和直肠粘膜中检测到HIV。一直到了2009年，“柏林病人”被医生宣告其艾滋病已被 “功能性治愈” 了。“柏林病人”为什么可以被治愈？ 分析“柏林病人”能够治愈的关键在于其移植的骨髓，一般而言，人体内的CCR5受体是R5类型艾滋病毒进入细胞必需的辅助通道。但是给“柏林病人”捐赠的骨髓里含有一种罕见的基因突变“德尔塔32突变”，可以产生CCR5受体缺失的CD4+ T细胞。所以为“柏林病人”移植具有CCR5变异的干细胞，就等于切断了HIV病毒进入细胞的通道，即便不使用抗逆转录病毒药物， 患者的身体也能控制并消除剩余的艾滋病病毒。 “柏林病人”病例是否可以复制？ 目前来看，答案是否定的。虽然“柏林病人”非常幸运地获得了含有“德尔塔32突变”干细胞，但携带这种基因变异的人群数量很少， 即使在比例最高的北欧人中也仅占 8%，其他地区的出现几率则更低。 考虑到移植造血干细胞本身费用很高，而且首先要进行精准配型，配型成功后手术阶段还有很高的失败率，即便手术成功，后期恢复过程中身体也可能出现各种“排异”反应……因此，一般人想依靠移植骨髓来根治艾滋病还不现实。“波士顿病人”和“密西西比案例” 说完了“柏林病人”案例，另外两起著名艾滋病案例就不得不说。2013年7月3日，两位美国艾滋病研究者也曾向全球宣布了一个激动人心的消息，两名感染艾滋病病毒（HIV）并同时患有淋巴癌的患者在接受干细胞移植后，停止使用抗艾滋病病毒药物，已有数月之久仍检测不到HIV的存在，这两位的艾滋病人可能已被功能性治愈。但该消息宣布后，不到一个月的时间，其中一位就检测出了HIV，另一位不久后也被检测出了HIV。 世界第二例曾被认为功能性治愈的艾滋病患者是“密西西比案例”，2013年3月3日，美国的一家医疗研究小组宣布，经过治疗，1名出生时即因母婴垂直传播而携带艾滋病病毒的两岁半患儿，已经实现功能性治愈。采用的治疗方法为：2010年7月在婴儿出生30小时后，医生们开始对其进行治疗，并且使用了3种抗逆转录病毒药物，用注射器进行液态注射。1个月之后，婴儿血液中的艾滋病病毒水平降到了常规实验室测试无法发现的程度。 定期复诊1年后，孩子中断了半年用药和就医，此时婴儿以将近两周岁了，医生在复查的时候发现，所有HIV检测结果仍然为阴性。但是数年后，“密西西比婴儿”也被查出HIV感染复发。 究其原因是因为这两位“波士顿病人”接受的骨髓移植和“柏林病人”不同，他们移植的是来自于普通人的不具有CCR5基因变异的干细胞。“波士顿病人”和“密西西比婴儿”通过持续服用抗逆转录病毒药物，其体内艾滋病病毒被发现不断减少，最终已无法被检测到。但此时HIV只是在身体某个角落潜伏了起来，一旦停药一段时间，HIV便会卷土重来。 “柏林病人”案例的意义？ 虽然“柏林病人”案例不可能大范围推广，但却为人类最终治愈艾滋病提供了一条很好的思路。 基于“柏林病人”被功能性治愈，在2015年，我国的国家高技术研究发展计划生物和医药技术领域有一个重大课题，深圳市儿童医院院长助理兼新生儿科主任付雪梅的课题“CRISPR/Cas9核酸酶靶向修饰治疗艾滋病”成功立项，因此获得了国家 1289 万的课题经费。目前该研究已成功制作过人源化鼠模型，具备完成项目的基础。 对于艾滋病，早发现早治疗，就多一点治愈的希望。 相信不远的将来，人类一定可以战胜艾滋病。

当地时间10月1日下午，蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）的伴侣Tim Hoeffgen在Facebook上发帖：“我怀着极大的悲痛宣布，布朗在与白血病抗争了五个月后，于今天下午离开了我们。我和朋友们就守候在他的身边。” 布朗死于血癌，但他的一生此前却跟另一种疾病紧紧纠缠在了一起。 布朗于1966年生在美国西雅图，1995年正在柏林读大学的他发生了一次高危性行为，三周后他出现了一系列急性感染期的症状，高烧并伴随着咳嗽。一名柏林的朋友建议他做一次检测，仅仅过了几天，布朗即确诊感染艾滋病。 当时距离鸡尾酒疗法的推出还有一年。和绝大多数最初感染的病人一样，布朗问医生，我还能活多久。医生也没有明确答复，而是让他进行鸡尾酒疗法的实验，在确诊10天后，布朗开始按照医生的要求服用一系列组合药物。 从最早开始的齐多夫定到蛋白酶抑制剂，布朗自己也不确定服药是否有用，他跟医生坦诚自己服药的时间并不规律，但是在1996年的一次复检中，医生发现布朗血液当中已经找不到病毒。 布朗也很开心，这意味着他回到了正常的生活，此后的十年里，布朗一直在从事翻译的工作，几乎每天都要骑行16公里的自行车上下班，他的身体一直不错，直到2007年。 那天他觉得自己身体疲惫，平日常去的饭店就在两公里开外，但他再也没有气力骑车过去。在医院里，40岁的蒂姆西得到了人生中的第二个重大疾病诊断——急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia）。 白血病又被称作血癌，医生发现布朗体内的红细胞单位只能按个计，这是非常危险的信号。医生告诉布朗，他需要接受四次化疗，每轮治疗需要一周，然后中间休息几周。 布朗在自己的FaceBook上记录了化疗的过程： 我做了第一轮；一切顺利。第二轮过程中我感染了真菌性肺炎，但是经过了抗真菌治疗又好转了。在第三轮中我又发生了危险的感染。并陷入了昏迷状态。过了一天，当我醒来的时候，韦特医生告诉我需要立即休息，所以我去了意大利度假。在进行第三次化学治疗之前，韦特医生从我的血液样本中提取了血样， 以 送到德国红十字会的干细胞捐献者库，用于寻找与我的身体类型匹配的样本，准备我可能进行干细胞移植。这让我很困惑，我当初以为自己将要继续忍受化疗带来的痛苦。 布朗的主治医生韦特有了一个大胆的想法，既然艾滋病的病毒会富集在人体的血液里，那么直接换一份血液会不会一劳永逸地解决感染。这就要说到CCR5基因突变，也是后来艾滋病治愈案例的来源。 简单的说，拥有这种基因突变的人，将无法被感染上艾滋病，而白人男性中大约有1%的个体是先天的CCR5变异携带者。韦特医生大胆的计划成功了一半，在捐献者库里有267个符合的配型，这给了主治医生全新的操作空间。 一开始，布朗有点抗拒这个方案，那时干细胞移植的成功率只有50%，而他不愿意再承担潜在的风险。 2006年底，白血病的病情反弹。对我来说有些事变得愈发明了，我需要干细胞移植才能活下去。我的新“生日”是2007年2月6日，我接受了移植手术。在韦特医生的同意下，我在移植当天就停止服用HIV药物。（这很重要，因为继续进行抗逆转录病毒疗法将意味着很长一段时间没人会知道我已治愈HIV。）3个月后，我的血液里不再发现HIV病毒。身体也逐渐恢复。直到年底，我能够回到工作岗位，回到健身房。因为没有HIV病毒，我就不再患有消耗综合征。不幸的是，在圣诞节旅行到美国并在爱达荷州被诊断出患有肺炎之后，白血病又一次复发了。 我在柏林的医生最终决定使用同一捐赠者进行第二次移植。2008年2月，我第二次接受了干细胞移植。从那之后的恢复并不顺利。我变得精神错乱，几乎失明，几乎瘫痪。我最终学会了在有严重脑损伤的患者的中心再次行走。大约6年后，我几乎完全康复了。 研究人员们也发现，即便不服药，布朗血液里的HIV病毒也一直维持在极低的水平，且无法复制。在2008年的国际艾滋病大会（International AIDS Conference）上，研究人员们公布了布朗的案例，而因为保护他的目的，布朗此时还被叫做“柏林病人”。 “全球第一例艾滋病治愈”的报道振奋了医学界，目前全世界有超过3700万人感染了HIV。自上世纪80年代开始，艾滋病大流行已造成约3500万人死亡。 在振奋的同时，布朗的的成功案例也被质疑，病毒真的被抑制了吗？这个问题也一直困扰着布朗，在2010年，他做了一个决定，公开自己“柏林病人”的身份。他在公开信中说到： 我不想成为世界上唯一一个艾滋病治愈的人。我希望其他HIV +患者加入我的俱乐部。我想一生致力于支持研究以寻找治疗艾滋病的方法！ 2012年7月，在华盛顿特区举行的世界艾滋病大会上，布朗连同一群医生携手成立了世界艾滋病研究所下的蒂莫西·雷·布朗基金会。他们与科研机构和大学合作，致力于治愈或治愈和预防HIV疫苗。 到了2019年，科学杂志《自然》报道了又一个HIV治愈案例。与布朗的遭遇相同，一名HIV感染者患上了严重的白血病，随后接受了同样带有CCR5基因突变的干细胞移植治疗，他从疾病中康复，并不再需要抗HIV药物的治疗。这个痊愈的案例也被称为“伦敦患者”。（GS报道《艾滋病治愈，全球第二例》） 2020年3月，“伦敦患者”同样公开了自己的身份。他叫亚当·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo），曾是一名厨师。 2015年，布朗在接受一次采访时说：当时（1995年）那个让我去检测的朋友说，你知道你还能再活两年吗？但是我活了不止那么多，我回到了大学，一切都好起来了。 当布朗的生命最终走向终点，他留下的只有那句话——“我的人生远谈不上完美，但这就是我的人生。”

您好,感染 艾滋病 病毒初期一般无明显临床症状，只有一部分人在感染后1-6周可出现发烧、浑身无力、肌肉酸痛、恶心、 腹泻 等类似感冒的症状，部分感染者可能出现皮疹，这些表现常在出现后1-4周内自然消失。未经治疗的感染者一般要经历2-10年的潜伏期，处于潜伏期的感染者没有任何症状，但有传染性。在急性感染症状出现的2至6周后，HIV抗体从阴性转为阳性。一般而言，最后一次暴露后，经过2至3个月抗体才转阳，最长可达6个月。您可以在感染后4周左右到医院进行艾滋病抗体检测，如果超过了三个月没有发现抗体阳转，我们一般认为不是HIV感染。艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一种 传染病 ，简称AIDS，目前诊断主要靠病史、症状体征及血清抗HIV抗体阳性，无特效药物治疗。

全球首个艾滋病治愈患者是蒂莫西·雷·布朗。2007年他来到柏林找到了修特医生。修特对他进行骨髓移植，先治白血病。结果却出人意料，经过3年来的临床观察，这次移植同时治愈了布朗的艾滋病。原来，骨髓捐献者的配型不仅非常吻合，而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。据以往研究发现，这种变异基因只在少数北欧人体内存在。因此，蒂莫西·雷·布朗成为世界上第一位艾滋病治愈者。扩展资料：蒂莫西·雷·布朗被治愈的原因：他之所以被彻底治愈艾滋病，原因就在于给他捐献骨髓的人携带了CCR5基因缺失突变，CCR5是HIV病毒（确切的说是HIV-1型病毒）进入人体细胞的受体，CCR5基因缺失的人，HIV病毒就无法感染。因此，在接受这种特殊配型的骨髓移植后，他体内的HIV病毒渐渐消失了。值得一提的是，北京大学邓宏魁教授是CCR5基因的发现者，1996年6月20日，当时还在纽约大学做博士后的邓宏魁在Nature杂志发表论文，首次发现了CCR5（当时命名为CC-CKR-5），并证实CCR5是HIV-1病毒入侵细胞的受体，这也是HIV领域里程碑式的发现。参考资料来源：百度百科－蒂莫西·雷·布朗

有啊，这个是人就有，除非突变了。

如您所知，就在一年前，中国生物学家何建奎发布了令人震惊的消息。世界上第一个经过基因编辑的对艾滋病具有免疫力的婴儿在中国出生。这是科学家第一次人工改变人类基因。消息传出后不久，许多人批评何建奎进行了不道德的实验，无论婴儿在实验中是否安全。但是，一些网民支持何建奎在挑战道德方面的创新。一年后的今天，《麻省理工科技评论》在其网站上发布了何建奎以前未出版的手稿。他们邀请了四位专家来分析手稿。结果比所有人想象的要神奇。何建奎声称的结果未经数据验证。基因编辑是否可以预防艾滋病只能说一说。健奎不了解基因编辑的结果，急着进行人体实验并使用婴儿. 2018年11月26日，健奎宣布了国际人类基因组编辑会议的前一天：一个名为露露和娜娜的基因对编辑婴儿顺利出生，在视频中，何建奎向大家介绍了该视频。露露和娜娜的父亲是爱滋病的航空公司。他和他的妻子一直想要孩子，但担心他们的艾滋病毒。他建议他参加一个经过基因编辑的婴儿计划，以“帮助”他的家人。 Jiankui的团队使用一种基因编辑技术CRISPR来“编辑”两个受精卵，以改变与受精卵中AIDS免疫力相关的CCR5基因。　　在我们的世界中，有些人的突变自然发生在CCR5基因（CCR5-Δ32）中。具有此基因的人的白细胞不容易被某些HIV病毒识别和结合，因此您可以对某些HIV病毒产生免疫效果。何建奎的目标是通过基因编辑技术人工创建CCR5-Δ32，从而使两个孩子的孩子都自然免疫艾滋病。通过体外受精合并两个配偶的卵和精子，然后使用CRISPR技术编辑胚胎细胞，然后将其发送给母亲。根据何建奎的视频介绍，“实验非常成功”，CCR5基因被编辑，双胞胎终于成功出生。建奎强调：除CCR5基因外，其他基因均为被动基因。然后对双胞胎露露和娜娜进行长期随访。消息传出后，大多数网民立即提出质疑。首先，对人体进行实验是非法的。一些网民担心双胞胎的安全，而有些担心潘多拉的人类自我编辑基因盒会打开。如果不这样做，人类将灭绝……有些人开始担心该实验的社会后果。儿童是转基因的，那么普通的儿童如何竞争？当时，科研界的一些网民指出，基因编辑技术已经使用了很长时间，而且并不是一个复杂的过程，因此，我们必须从伦理上得出结论，而不是科学界限。但是在辩论中，也出现了支持何建奎的声音。例如，一些媒体报道说，当他报道健奎“颠覆了人类进化的历史”时，即使健奎得出了道德结论，也有人认为他在科学界是创新的。为了使我们的人类得以发展，我们必须克服现有的道德约束，并允许研究人员自由地学习。他说：“历史还将证明道德在我们这一边。”他们将使用这种技术来挽救众多艾滋病患者。因此，儿童将不再患有疾病。总体而言，何建奎的考试完全失败了。女孩可以以传统方式避免艾滋病毒感染，无法证明其拥有的基因可以预防艾滋病，甚至不知道自己编辑了哪些基因.他们唯一可以确定的是，他们已经对两个女婴进行了基因编辑。我不知道所编辑的内容及其后果。他们遵循了学术道德的结论，并遵循了这两个女孩的未来，并进行了相同的大规模实验……毕竟，没有获得任何经验或知识。伦理学不是科学进步的障碍。之所以存在，是为了防止像何建奎这样的人伤害他人以实现他们的学术野心。但是两个女孩都成为人类历史上第一个编辑该基因的孩子。过去几个月的新闻：俄罗斯科学家Denis Rebrikov宣布了他的“基因编辑婴儿”项目。他的计划是编辑He Jiankui：CCR5基因，以通过AIDS免疫胎儿。

北大教授邓宏魁尝试把基因编辑变成能够医治艾滋病的大概途径。自二十世纪八十年月以来，艾滋病造成了庞大的公共卫生题目和社会题目。这是一种让人谈之色变的病毒型沾染病，艾滋病毒经历破坏T细胞，能减弱机体抗熏染和癌症的防御功效，患者多死于紧张熏染和癌症。艾滋病之以是成为人类康健的“杀手”，是因为HIV病毒会识别并粉碎人体T细胞。而病毒是怎么“认出”T细胞的呢？不是因为它“看得到”，而是由于T细胞表面“特异性受体”的存在。1996年，艾滋病钻研平台获得了里程碑式进展：HIV病毒入侵T细胞的要紧共受体CCR5被发现（邓宏魁教授是要紧发现者之一）。艾滋病病毒表面的某种卵白会与CD4阳性T细胞表面的受体结合，在CCR5的赞助下，实现对免疫系统的破坏。辣么，要是少了CCR5的赞助，是不是就能制止HIV的残虐呢？究竟正是云云。随后的钻研发现，CCR5-Δ32纯合突变的CD4阳性T细胞具备抵御HIV熏染的能力。这一基因突变后，免疫细胞表面的CCR5受体就会发生变更，艾滋病病毒表面的某种卵白与CD4阳性T细胞表面的受体结合就无法照常进行了。是以，经历基因编辑敲除成体造血干细胞上CCR5基因，再将编辑后的细胞移植到艾滋病患者体内有大概成为“功效性治愈”艾滋病的新计谋。适用“干细胞移植疗法”的细胞要从何处来呢？即便CCR5-Δ32突变率较高的高加索人种中，其纯合概率也仅有1%，非常稀有。是以钻研职员想到，能不行人工“创造”出这样的“突变”，然后移植给患者呢？固然能够！这也正是邓宏魁教授课题组采纳的方案。在成体造血干细胞上敲除CCR5基因，结合已经在临床上成熟应用的造血干细胞移植手艺将编辑后的细胞移植给患者。造血干细胞在患者体内增殖、分化，非常终能够造成能够抵御HIV病毒熏染的免疫细胞。更重要的是，该计谋编辑成体细胞，不会遗传给子息，不存在伦理题目，是理想的医治计谋。

　　黑死病（Black Death或Black Plague医学称之bubonic Plague）是人类历史上最严重的瘟疫之一。起源于亚洲西南部，约在1340年代散布到欧洲，而“黑死病”之名是当时欧洲的称呼。这场瘟疫在全世界造成了大约7500万人死亡，其中2500万为欧洲人。根据估计，中世纪欧洲约有三分之一的人死于黑死病。　　黑死病于1347年出现在西西里，此后3年内横扫欧洲，长驱直入北欧，甚至可能到达了冰岛和格陵兰。没有人知道这场瘟疫到底杀死了多少人，后世的学者通过不同的方法估算出，欧洲当时的人口约减少了25%到75%。挪威奥斯陆大学的一位历史学家说，1347年欧洲有8000万人，6年后变成了3000万。此后300年间，黑死病还曾多次暴发，可能总共杀死了多达2亿人，直到1670年以后———谢天谢地，它神秘消失了。　　1894年，法国细菌学家亚历山大·耶尔森发现了引起鼠疫的病原体，命名为耶尔森氏鼠疫杆菌。从那以后，科学界普遍认为，黑死病就是鼠疫杆菌袭击淋巴腺导致的腺鼠疫。它可以由人直接传染给人，但主要传播途径是老鼠和跳蚤。　　1998年，一个多国科学家小组在《美国人类遗传学杂志》上发表报告，对CCR5-△32变异在人群中的频率进行分析，估算它可能诞生于700年前（上下限为275至1875年前），提出很可能是黑死病／腺鼠疫促进了这个变异的传播。这个观点起初得到不少人的支持，但它有一个问题：鼠疫由细菌引起，而艾滋病由病毒导致，两类完全不同的疾病被同一个基因变异所阻截，这样的想法不容易让人接受。而寻找证据的努力带来的是致命一击：2004年2月，美国斯克里普斯（Scripps）研究所的一位科学家在《自然》杂志上报告了一项实验结果：不管实验鼠体内有没有这个变异，它们感染鼠疫杆菌后都死得一样快。　　天平似乎朝天花倾斜了。1999年，加州大学伯克利分校的两名科学家在美国《国家科学院学报》（PNAS）上发表文章说，他们建立的数学模型显示，黑死病／腺鼠疫并不能使这个变异的频率升高到今天的水平，因为它是间歇式暴发的，虽然能一次在短时间内杀死很多人，但300多年间的年平均死亡率仅为百分之几，不足以形成强大的选择压力。相反，威胁欧洲2000年之久的天花，对欧洲人的进化影响可能更大。天花致死率为30%，它的受害者主要是尚未到达生育年龄的儿童。从自然选择的角度来看，杀死一个儿童与杀死一个老人，对基因的选择压力是完全不同的。　　天花是一种病毒性疾病，比起腺鼠疫来，它与艾滋病更相像。而且，美国和加拿大科学家于1999年12月在《科学》杂志上报告说，天花病毒的一种远亲，可以用与HIV相同的通道侵入细胞，其中一个就是CCR5受体。这种病毒称为粘液瘤痘病毒（myxomapoxvirus），会使兔子出现艾滋病类似症状。这意味着天花病毒也有可能利用CCR5受体，从而加速CCR5-⑽32变异的传播。但这一点很难证实，因为人类已经消灭天花，世上只剩下最后两份天花病毒样本，分别在美国和俄罗斯被严密看管，基本上不可能拿出来做试验。或许可以通过DNA重组技术拼合出一些天花病毒的片断，看它们是否会与CCR5受体发生作用。

伤情最是晚凉天，憔悴斯人不堪怜。大家好，这里是有点忧郁的深空小编。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。下面一起让我们去吃瓜围观吧。上个世纪90年代中期，科学家们做出了一个引人好奇并且具有重要意义的发现：一位名叫史蒂夫·克罗恩的画家，似乎对HIV病毒是免疫的。在揭示这个发现的前几年里，克罗恩的男朋友以及他身边的许多朋友都因感染艾滋病而相继离世。然而，尽管克罗恩与其它HIV病毒携带者都保持着活跃的性关系，他似乎却从来没有感染上HIV病毒。而根据研究人员的发现，这背后的原因，在于克罗恩的基因中有一个叫做CCR5的突变基因，它可以有效地防止HIV病毒侵入体内的免疫细胞中。在随后的几十年中，研究HIV病毒的科研人员，就展开了对这个德尔塔32突变基因的特别研究。这个突变基因，也是中国科学家贺建奎尝试着去复制的基因。去年，他通过CRISPR基因编辑技术来编辑人体胚胎的案例，也震惊了整个科学界。随后出世的一对双胞胎女孩，也是全球首例通过基因编辑而出世的婴儿。如今，有一些研究团队正尝试着重建针对HIV病毒感染者的稀有保护性突变基因，旨在尽早地成功治愈这种病毒。其中，有一个来自美国马里兰州的生物科技公司美国基因技术，计划在今年底之前开启一项临床试验。一部分科学家认为，借助DNA或者RNA等基因材料的治疗方案，是目前能够治愈HIV病毒的最有效的一次性长期解决方案。在全球，有超过3200万人都因感染HIV病毒而去世。然而，这些所谓的基因编辑技术，却面临着重重挑战。截至目前，世界上只有两例成功治愈HIV病毒的案例。其中一位是被称作“柏林病人”的蒂莫西·雷·布朗，而另一位则是最近才知晓的来自伦敦的匿名病人。两例案例中，患者都通过接受骨髓移植来治疗了血癌，其骨髓捐赠者也都携带了CCR5突变基因。在骨髓移植过程中，会把捐赠者的健康造血干细胞替换接受者的不健康造血干细胞，从而可以继续分化并构成一系列免疫细胞。总之，通过骨髓移植，可以“重置”两名患者的整个免疫系统，并在这个过程中治愈HIV病毒。然而，不太现实的是，不是所有HIV病毒感染者都能够接受骨髓移植。首先，要找到匹配的骨髓捐赠者都不简单，更不要说骨髓捐赠者体内基因还自带CCR5突变基因了。据了解，在具有欧洲血统的人群当中，只有约1%的人群才带有两个突变基因。而要对HIV病毒产生抵抗力，一个人必须通过遗传获得两个突变基因。此外，骨髓移植也带有一定的风险性，毕竟可能产生捐赠者细胞损害接受者细胞的情况。然而，基因编辑疗法却可以避开这一系列问题。美国基因技术公司的科学家通过编辑无害病毒，从而让其携带一种可以“抵抗”CCR5突变基因的RNA分子。这种实验疗法，需要用到感染HIV病毒患者的400毫升血液。通过某种技术，可以将血液中可以抵抗感染的免疫细胞T细胞分离出来。随后，科学家会在实验室中培养并增殖更多T细胞，并用它们来治疗经过编辑的病毒。大概两周过后，再将这些经过编辑的细胞注入患者体中。而这个过程，也就是治疗HIV病毒的一次性治疗方案。“我们认为，通过这种方式，可以让患者体内的免疫系统恢复到正常情况。”美国基因技术公司CEO杰夫·高尔文说。该公司的科学家们在其实验室中通过从13名HIV病毒感染者的血液中提取T细胞的方法，测试并验证了该治疗方案。据高尔文所称，在对该治疗方案验证后，这些被治愈的细胞就没有再受到HIV病毒的感染了。自那以后，该公司就与美国国家卫生研究院组织下的国家感染性疾病研究所达成了合作伙伴关系。该机构也在针对人体细胞测试前述基因疗法。高尔文称，他希望今年年底前能够招募到15至18名患者并参与他的临床试验。美国马里兰大学巴尔的摩分校将是其临床试验基地之一。针对其招募标准而言，首先患者体内必须有足够的可用于治疗的T细胞。而这个标准，就已经存在一定的问题，因为如果患者的HIV病毒没有治愈的话，其体内T细胞数量是极少的。然而，如果借助于可以防治HIV病毒的抗逆转录病毒药物的话，那还是有机会恢复部分这些免疫细胞的。此外，虽然借助于抗逆转录病毒药物的治疗方法也有效，但它通常都会产生一系列严重的副作用，比如厌食、疲劳、呕吐甚至情绪变幻莫测等。据高尔文称，也正是基于这个原因，他的公司才对基因疗法如此感兴趣。“我们也急需为这些HIV病毒感染者带来希望，让他们再次感受到生命的意义。”高尔文说。汉斯-彼特·基姆博士是美国西雅图哈钦森弗莱德癌症研究中心的干细胞与基因治疗项目的负责人，他也是众多有兴趣研究通过基因疗法来治愈HIV病毒的科学家之一。基姆博士的团队，通过CRISPR基因编辑工具将CCR5突变基因用在了猴子身上。最开始，他们从感染类似于HIV病毒的猕猴身上提取了骨髓干细胞，然后用CRISPR编辑了CCR5基因，最后再将该细胞移植回猕猴的体内。经过编辑的基因会不断增殖，并且还会开始分化出健康的能够抵抗病毒的新细胞。整个过程与骨髓移植相似，只不过干细胞取自于同种动物，而不是捐赠人，从而减少了不匹配的风险。但是，随着时间的推移，猕猴体内受过编辑的细胞数量会不断减少，因此猕猴也不会完全痊愈。基姆博士的团队也正在着力研究并提升这项技术。“我们目前还无法确认的是，单单靠CCR5基因编辑方法，是否足以治愈该病毒。”基姆说。来自美国加利福尼亚州的生物制药公司Sangamo Therapeutics也尝试过CCR5基因编辑方法。10多年前，该公司就开启了一项临床实验，旨在从HIV病毒感染者身上提取并编辑T细胞，而当时还采用的是一种较老的叫做锌指核酸酶的基因编辑工具。只不过，该公司的做法喜忧参半。根据其2014年的一篇研究报告，有4名患者的血液中的HIV病毒载量都出现了下降。其中，有1名患者身上甚至无法再检测到HIV病毒。而结果发现，据称这名患者的CCR5基因中已经存在一个突变基因。然而，接受过该公司临床实验的100名患者中，大多数人仍然需要每日服药，从而去抵抗HIV病毒。然而，讽刺的是，抗逆转录病毒药物治疗HIV的成功，只能意味着，要想获得美国食品和药物管理局的批准，任何通过基因技术治疗HIV病毒的疗法，都会面临较高的标准。“感染HIV病毒的患者，如果每天坚持服用一两片药，那大体上来说，这个病情是完成可以缓解的。”哈佛大学医学院教学附属布列根和妇女医院的传染病医生保罗·萨克斯博士说。“因此，任何基于此疗法基础上的改善，都必须得到充分的安全保障。”根据《自然医学》最新的一篇研究报告，如果患者体内携带双重CCR5突变基因的话，那他很可能寿命较短。研究人员查阅了大约40万人的死亡记录后发现，这类患者在76岁之前去世的可能性比携带单个CCR5突变基因的人高21%。而据萨克斯博士解释称，之所以有这个研究发现，其中一个可能的原因是，携带这些突变基因的人更容易受流感等病毒感染，而老年人如果感染上这些病毒，则很容易致命。因此，萨克斯博士也提醒称，对于感染HIV病毒的患者来说，如果在CCR5突变基因的治疗方面处理不当的话，也可能会导致意想不到的结果。“它是否会造成有害健康的后果呢？这个答案还无人能知。”即便如此，如果某种基因疗法能够真正地做到治愈HIV病毒并且能够获得FDA的批准的话，另一个让萨克斯博士比较担忧的问题就是，对于全球范围内感染HIV病毒的约3700万名患者而言，其背后高昂的治疗费用又该如何解决呢？许多基因疗法的治疗费用都使人瞠目，费用甚至高达37.3万美元至210万美元。而针对目前这些挑战，萨克斯博士及有关人士却都认为，对于治疗HIV病毒的长期疗法而言，基因疗法可能是目前最好的发展方向。他说，“基因疗法可能是目前发展潜力最好的一种治疗方案。”欲要知晓更多《基因疗法也许会给HIV病毒感染者带来希望》的更多资讯，请持续关注深空的科技资讯栏目，深空小编将持续为您更新更多的科技资讯。王者之心2点击试玩

在人类两万年的岁月中，大部分“人类”并不能活过四五十岁，今天才有的艾滋只不过是一种缓慢的死法，和其他瘟疫天灾比起来，有什么关系呢？不恰当地比喻，癌症是一种更缓慢的艾滋，将来科技发达的社会中能活上百岁的人，也会为如今人们一到七八十就各种疾病缠身而问出“他们到底是怎么活着的”这样的问题吧。非洲是全球艾滋病重灾区，但同时非洲的生育率也是非常高的，所以还是活下来。如果非洲一方面艾滋病高发，一方面像中国这样一个家庭只能生一个孩子，那估计情况堪忧。你可以看看《活着》。对有些人来说，活着就是活着而已。说真的，我要是在非洲那种自然条件恶劣，艾滋病，埃博拉，疟疾等各种神秘瘟疫横行的地方，我也不知道活着是为了什么。

目前来说没有任何意义，这种治愈不可复制。患者在1988年被诊断出感染了HIV病毒，后来，该患者又患上了白血病，他在2019年接受了骨髓移植治疗，此时距离他感染HIV病毒已达31年之久，该骨髓的供体具有罕见的基因突变——CCR5基因缺失。CCR5是HIV病毒入侵和感染人类细胞的受体，CCR5 Δ32/Δ32 基因突变后，细胞缺乏CCR5受体，HIV病毒也就无法感染。对于感染HIV病毒的白血病患者，首先通过化疗杀死癌细胞，再移植具有CCR5基因突变的造血干细胞，有可能在治愈白血病的同时，让患者体内的HIV病毒无法感染，从而逐渐清除HIV病毒，实现艾滋病的长期缓解，甚至是治愈。骨髓移植治疗后，他的白血病和艾滋病得到了完全缓解。

(一)发病原因自1981年美国报道发现一种能对人免疫系统产生破坏力的反转录病毒后，1983年法国巴斯德研究所Montagnier等首先分离出一株病毒，当时命名为淋巴结病相关病毒(lymphadenopathyassociatedvirus，LAV)。1984年美国Gallo等又从1名获得性免疫缺陷综合征患者活体组织中分离出病毒，命名为嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分离出获得性免疫缺陷综合征相关病毒(ARV)。经鉴定证明这些病毒为同一病毒，归入反转录病毒科。随后于1986年7月被国际病毒分类委员会将其统一命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)，又称艾滋病毒。人类免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在体外淋巴细胞系中培养，属反转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentivirus)。迄今已发现人类免疫缺陷病毒有两型：人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。1.HIV-1起源于中非，扩散到海地、欧洲、北美及全世界，它选择性地侵犯CD4T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群，也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞，是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。(1)HIV-1的形态及结构：电镜下观察HIV-1呈圆形颗粒，直径约110nm。病毒外膜由两层类脂组成，它系新形成的病毒从人的细胞芽生至细胞外时形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主细胞膜的蛋白质。锚定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球状物gp120和三分子的主干gp41组成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41与gp120相连，另一端贯穿病毒包膜。包膜内是呈钝头圆锥形的核，位于中央，核壳蛋白是p24。核内含两条完全相同的单链病毒RNA链、Mg2依赖性反转录酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核壳之间，有一基质蛋白P18，见图1。(2)HIV-1的基因组及其功能：HIV-1病毒基因组长约10kb，两端各有一个称为长末端重复(1ongterminalrepeat，LTR)的RNA序列，长约634bp。LTR含调控HIV基因表达的DNA序列，可控制新病毒产生，能被宿主细胞或HIV的蛋白所触发。HIV-1病毒基因组还含有3个基因，包括3个结构基因和6个调节基因(图2)。3个结构基因是gag、pol和env。gag基因(310～1869bp)编码病毒核心的结构蛋白，产生1个分子量为55×103的前体蛋白(p55)，裂解后成为4个较小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它们共同构成的病毒的核心蛋白结构。pol(1629～4673bp)基因编码一个较大的前体多肽，它包括3个蛋白质产物：蛋白酶p13、反转录酶p66/p51和整合酶p31。env(5781～8369bp)编码一个含糖多肽前体gpl60，后裂解为外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41。6个调节基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它们可编码一些蛋白质，分别控制病毒感染细胞的能力、病毒复制和引起疾病。如：tat(5358～5635bp)基因编码分子量为14×103的蛋白质(p14)，它在转录和转录后水平上调HIV-1的表达。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1复制所必需的，它可促进未拼接的病毒mRNA从细胞核转移到胞质。对结构蛋白有正调控作用，对调节蛋白有负调控作用。缺乏时，gag和env蛋白不能合成。vif(4588～5196bp)编码分子量为23×103的蛋白质(P23)，有了它才能产生具有感染性的病毒体。vpr(5592～5828bp)编码分子量为15×103的蛋白(p15)，它有助于转运病毒整合前复合物到胞核，具有较弱的反转录激活作用，可促进病毒蛋白产生。vpu编码分子量为16×103的蛋白质(p13)，它可能影响着新病毒颗粒的装配和释放。nef(4970～5043bp)基因编码分子量为27×103的蛋白质(p27)，可下调LTR表达，降低HIV-1感染细胞的CD4表达，对HIV复制起负调节作用。根据病毒基因的PCR扩增和序列测定，目前已确定HIV-1有3组13个亚型，即M组的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型，O组的O亚型，和N组的N亚型;HIV-2也有6个亚型，即A、B、C、D、E、F亚型。HIV-1的M组病毒呈全球性流行，O组病毒和HIV-2则多限于非洲的某些局部地区流行。中国流行的主要为HIV-1的A、B、B"亚型、C、E五型，某些流行区还有B/C重组株。(3)HIV-1如何感染细胞及复制：游离的HIV-1遇到CD4细胞时，1个以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合，导致gp120分子内部的构相发生变化，使gp120同时与靶细胞表面的辅助受体结合。该受体又分为CC系统，如CCR2、CCR5等及CXC系统，如CXCR4，通常，gp120与CCR5结合感染巨噬细胞，与CXCR4结合感染T细胞。继之，在gp41的参与下，HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后，病毒核心部分被注入胞质内。尽管CD4T细胞是HIV感染的主要靶细胞，但免疫系统的其他带有或不带有CD4分子的细胞也可被HIV感染，其中单核巨噬细胞能隐藏大量的病毒，成为HIV的贮存仓库。部分CD4T细胞也是一个重要的HIV贮藏库，这些细胞呈一种稳定的、不活跃的形式藏匿HIV。正常的免疫反应能激活这些细胞，导致HIV复制，产生新病毒体。近年的研究发现，HIV-1感染CD4和CCR5巨噬细胞时如果没有树突细胞特异的HIV-1结合蛋白(DC-SIGN)的辅助，则感染不能完成。DC-SIGN是一种分子量为44×103的树突细胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人体后，首先感染DC。这一过程是借助于gpl20于DC-SIGN。的特异性结合来完成的。随后病毒被DC吞噬进入细胞内。DC将外来的病毒抗原加工处理，并将抗原信息提呈给T细胞，激发抗病毒免疫反应。同时，在抗原提呈过程中，DC与T细胞直接接触，也将病毒传递给了T细胞，造成T细胞的感染。在胞质内，HIVRNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA，并以此单链DNA为模板，在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。这个双链DNA既可以游离形式留在胞质内，并转录成HIVRNA;又能移动至胞核内，也可经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA，形成“前病毒”。并长期存在于胞核内，在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIVRNA和mRNA，并被转移至胞质。HIVmRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等，并装配成新的病毒体，以芽生的方式萌出细胞外。共价整合在宿主细胞染色体内的HIV-1前病毒已成为宿主基因组的一部分，它与宿主细胞DNA一起复制，并遗传至子代细胞。因此，整合的前病毒被永远合成到宿主细胞基因组，或隐匿转录，或高水平表达其基因，而产生大量的子代病毒。2.HIV-2是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒。主要限于西非，但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例，我国也有少数病例。最近发现HIV-2有不同株别差异存在。HIV-2的超微结构及细胞嗜性与HIV-1相似。在分子学特性方面，HIV-2与猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，与HIV-1的结构蛋白差异较大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同，仅40%～50%与HIV-1相似，而75%与某些SIV相似。HIV-2基因组也有gag，env和pol三个结构基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(图2)。所不同的是HIV-2没有vpu基因，而是在其中央区有一个vpx基因(病毒蛋白x)，这是HIV-1所没有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性与HIV-1不同，两者的结构蛋白交叉反应最强，而外膜蛋白交叉反应最弱。像HIV-1一样，HIV-2也选择性地侵犯CD4T淋巴细胞，但它的毒力不如HIV-1强。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不强。对热敏感，56℃，30min能灭活。一般消毒剂如70%乙醇、0.2%次氯酸钠、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有机氯溶液等均能灭活病毒。(二)发病机制1.发病原理还不完全清楚，据目前的研究，可能与以下机制有关。(1)HIV感染引起的免疫反应：机体感染HIV的初期，HIV致敏淋巴细胞后，可产生特异性细胞毒性T细胞(CTL)，表达HIV抗原成分的细胞可被CTL破坏，HIV被杀伤或清除;自然杀伤细胞(NK细胞)可在HIV抗体的介导下，通过抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)的作用来破坏表达HIV的细胞。这样免疫反应就可清除血循环中部分感染细胞的HIV，并限制HIV感染新的细胞，使HIV感染者长期处于无症状状态。(2)HIV感染引起的免疫抑制：HIV对CD4细胞(包括辅助性T细胞、单核细胞及巨噬细胞等)有特殊的亲嗜性。HIV借助gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，在gp41的协助下进入细胞内，使细胞受到感染。感染后，辅助性T细胞的功能异常或缺乏，阿地白介素(IL-2)等细胞因子产生减少，对同种异型抗原的反应性减低以及对B细胞的辅助功能减低等。T细胞的数量异常主要是CD4辅助性T细胞的数量减少，当CD4T细胞数量减少至200×106/L以下时，则易发生机会性感染或肿瘤。实验证实B细胞的表面有少量CD4分子表达，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B细胞功能的异常。在感染早期，可出现强烈的多克隆B细胞激活，表现为IgG、IgA水平的升高，循环免疫复合物出现，外周血B细胞增多等;对抗原刺激的抗体反应异常及自身免疫现象;辅助性T细胞功能的缺损可导致持续的B细胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是导致B细胞激活的因素之一。单核巨噬细胞既可通过表面的CD4分子而受感染。与CD4T细胞不同的是巨噬细胞似乎对HIV的致细胞病变作用的耐受性要强些，更多地起到病毒贮存库的作用。另外，巨噬细胞在携带病毒通过血-脑屏障到达中枢神经系统的过程中起了重要的作用。在感染晚期，单核-巨噬细胞的抗原提呈功能受损。在AIDS患者，这些细胞的某些异常可能是细胞在体内慢性激活的结果，例如：IL-2受体表达的增加、IL-1分泌等。这种慢性激活可能与多种因素有关，如：病毒蛋白或细胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等。(3)HIV感染致CD4细胞减少：根据目前了解，其机制可能有以下几种。①免疫反应性损伤：由于HIV感染的主要是CD4T细胞，当HIV感染引起的免疫反应(包括：CTL，ADCC等)持续存在或过强时，即可导致CD4T细胞减少以至耗竭。②HIV的直接致细胞病变作用：HIV感染可通过其直接致细胞病变作用(CPE)，导致细胞死亡。当受染的CD4T细胞的HIV-env基因呈高表达时，通过包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介导，与邻近正常的CD4T细胞融合，形成多核巨细胞即合胞体细胞。合胞体细胞一般在形成后48h内死亡和溶解。胸腺及外周血T细胞前体也可由于HIV感染而不能增殖及补充成熟T细胞群。③细胞凋亡：大量研究证实，HIV及其产物均可诱导产生细胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4T细胞的凋亡率。包膜蛋白通过CD4受体的信号传递诱导T细胞凋亡。通过辅助受体CXCR4的信号传递也可诱导其凋亡，这可能是通过p38依赖的信号传递而触发的。④超抗原效应：推测一个病毒蛋白可能刺激并最终耗竭带有特异T细胞受体的CD4T细胞。⑤无辜伤害：游离的gp120与未感染的CD4T细胞表面的CD4分子结合，使其受免疫攻击，而被无辜伤害。⑥产生减少HIV感染造血干细胞或HIV感染致胸腺功能耗损，而引起CD4T细胞产量减少。(4)HIV抗原变异及毒力变异的影响：由于整合在宿主细胞染色体内的前病毒需借助于宿主细胞的转录和翻译体系进行转录和翻译，因而子代病毒极易发生变异。尤其是病毒的外膜区域。由于HIV-1的复制速度非常快，每天约有1010～1012个病毒释放入血。据估计每10000次转录中有1次错配，则每日约产生107个变异的病毒颗粒。HIV变异株能逃避特异的体液及细胞免疫的攻击。此外，在感染过程中变异株的毒力也在变，毒力不同可能影响疾病的进程及严重性。在感染早期，HIV复制缓慢，不诱生合胞体，系低毒力变异株。而在感染后期，虽然仍无症状，但T细胞数量逐渐减少，且可见到复制快、诱生合胞体的高毒力变异株。(5)其他因素的影响：HIV感染常潜伏多年而不发展成AIDS，却可能在某个时候病情迅速进展，此可能与其他因素的影响有关。在感染的各个阶段于淋巴细胞及单核巨噬细胞内均可见到HIV(通常是低毒力株)复制，但在CD4T细胞染色体组中的前病毒却几乎呈静止状态，因而没有造成T细胞的损伤和耗竭。一旦机体受到某些因素的刺激，如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴细胞及单核-巨噬细胞被激活，其内的前病毒即开始转录和复制，造成大量细胞的损伤和耗竭。此外，遗传的、行为的、环境的因素也可影响发展成AIDS的速度。例如某些MHC单倍型可能较早发生AIDS，这些MHC连锁的基因簇就可能是AIDS发病机制中的一个重要影响因素。因此，推测AIDS的可能发病机制是：当某一个体被HIV感染后，在感染初期，机体对HIV产生了极好的免疫反应，高毒力、高表达HIV克隆被抑制或清除，且由于感染的细胞数量尚少，因而没有造成CD4T细胞数量的明显变化。但隐藏在淋巴细胞、单核巨噬细胞内的HIV变异株和整合的前病毒未受到免疫攻击而潜伏下来。在以后的某一时候，由于某些因素激活这些细胞后，潜伏在细胞内的HIV以及前病毒开始转录和复制，不断产生较高毒力的HIV变异株，在上述致CD4T细胞减少的机制参与下，使CD4T细胞迅速减少及耗竭，导致整个免疫系统崩溃，感染者迅速发展成AIDS患者。2.病理获得性免疫缺陷综合征的病理变化呈多样性、非特异性。主要表现有机会性感染引起的病变，淋巴结病变及中枢神经系统病变。(1)机会性感染和肿瘤：由于严重免疫缺陷而表现出的多种机会性病原体反复重叠感染，组织中病原体繁殖多而炎性反应少。常见有皮肤单纯疱疹、带状疱疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮肤黏膜病变，肺孢子虫感染引起的卡氏肺孢子虫肺炎，巨细胞病毒感染引起的溃疡性结肠炎病变，分枝杆菌属感染引起的肺结核病变，等等。由于严重免疫缺陷，可有卡波齐肉瘤、淋巴瘤或其他全身恶性肿瘤发生。这些机会性感染和肿瘤均可表现为相应的组织病理改变。(2)淋巴结病变：包括反应性病变和肿瘤性病变。①反应性病变：早期多为滤泡增生性淋巴结肿大，主要是淋巴结生发中心发生淋巴滤泡增生、增大、融合。然后是弥漫性淋巴细胞增生，滤泡生发中心模糊不清，大量淋巴细胞浸润，从而成为混有淋巴细胞的免疫母细胞巢。继之为淋巴结纤维性变，正常结构消失，代之以纤维水肿或纤维变，含有浆细胞、免疫母细胞性组织细胞、少量淋巴细胞。②肿瘤性病变：包括卡波齐肉瘤及其他淋巴瘤，意味着病情已发展至获得性免疫缺陷综合征阶段。(3)中枢神经系统病变：HIV常侵犯中枢神经系统，病理变化主要为胶质细胞增生，灶状坏死，血管周围炎性浸润，合胞体形成及脱髓鞘现象等。

ZFNZFN，即锌指核糖核酸酶，由一个 DNA 识别域和一个非特异性核酸内切酶构成。DNA 识别域是由一系列 Cys2-His2锌指蛋白（zinc-fingers）串联组成（一般 3~4 个），每个锌指蛋白识别并结合一个特异的三联体碱基。锌指蛋白源自转录调控因子家族（transcription factor family），在真核生物中从酵母到人类广泛存在，形成alpha-beta-beta二级结构。其中alpha螺旋的16氨基酸残基决定锌指的DNA结合特异性，骨架结构保守。对决定DNA结合特异性的氨基酸引入序列的改变可以获得新的DNA结合特异性。多个锌指蛋白可以串联起来形成一个锌指蛋白组识别一段特异的碱基序列，具有很强的特异性和可塑性，很适合用于设计ZFNs。与锌指蛋白组相连的非特异性核酸内切酶来自FokI的C端的96个氨基酸残基组成的DNA剪切域(Kim et al., 1996)。FokI是来自海床黄杆菌的一种限制性内切酶，只在二聚体状态时才有酶切活性(Kim et al., 1994)，每个FokI单体与一个锌指蛋白组相连构成一个ZFN，识别特定的位点，当两个识别位点相距恰当的距离时（6~8 bp），两个单体ZFN相互作用产生酶切功能。从而达到 DNA 定点剪切的目的。TALENTALENs中文名是转录激活因子样效应物核酸酶，TALENs是一种可靶向修饰特异DNA序列的酶，它借助于TAL效应子一种由植物细菌分泌的天然蛋白来识别特异性DNA碱基对。TAL效应子可被设计识别和结合所有的目的DNA序列。对TAL效应子附加一个核酸酶就生成了TALENs。TAL效应核酸酶可与DNA结合并在特异位点对DNA链进行切割，从而导入新的遗传物质。相对锌指核酸酶(zinc-finger nuclease, ZFN)而言，TALEN能够靶向更长的基因序列，而且也更容易构建。但是直到现在，人们一直都没有一种低成本的而且公开能够获得的方法来快速地产生大量的TALENs。CRISPRCRISPR是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除，这是细菌特有的免疫系统。微生物学家10年前就掌握了细菌拥有多种切除外来病毒基因的免疫功能，其中比较典型的模式是依靠一个复合物，该复合物能在一段RNA指导下，定向寻找目标DNA序列，然后将该序列进行切除。许多细菌免疫复合物都相对复杂，其中科学家掌握了对一种蛋白Cas9的操作技术，并先后对多种目标细胞DNA进行切除。以往研究表明，通过这些介入，CRISPR能使基因组更有效地产生变化或突变，效率比TALEN（转录激活因子类感受器核酸酶）等其他基因编辑技术更高。但最近研究发现，虽然CRISPR有许多优点，在人类癌细胞系列中，它也可能产生大量“误伤目标”，尤其是对不希望改变的基因做修改。三种系统的比较那么，可能会有人疑问了，既然如此，这三种系统的区别和联系又是什么呢？特意从有效性，特异性，载体性及其它四个方面，进行了一个小小的总结。有效性在不同的基因位点基因靶向性的有效性都是不同的，并且这也依赖于每种细胞的转染的效率。因此，只能点对点的比较靶向位点，细胞系和转染方法，这样的比较才有意义。基于我们课题组和其他课题组的ZFN和TALENs的靶向效率的实验，我们在细胞系水平上进行了比较，虽然他们可能与不同的突变特征有关。Chen的课题组的最近的研究进行了大规模的体外分析，发现TALENs在使用与上下游相关的序列的时候比ZFNs显著的具有更多的突变产生。另一个组比较了TALENs和CRISPRs在人类ESCs细胞中的情况，观察到，通过用CRISPR更换掉TALENs，在其他方面条件相同的情况下，通过产生更多的基因突变的克隆，本质上提高了效率。最近，功能上重新编码的TALENs（reTALENs）已经得到了发展，并且在人类的iPSCs细胞中的基因编辑的有效性相比较于CRISPR得到了提高。但是这个研究发现，CRISPR比reTALENs能够实现7-8倍的同源重组效率，并且其一定程度的比HE更有效率，挡雨ODN捐赠者进行比较。特异性ZFN和TALENs都是作为二聚体发挥作用的，其特异性是由DNA绑定的区域决定的，这个区域在每个剪切位点最多可以识别36bp。然而，在在II型CRISPR系统中的Cas9是由一种RNA引导的核酸，它的特异性是由PAM和PAM上游的20个引导核苷酸决定的。这表明，3"12个碱基的“种子序列”是最关键的，而剩下的8个碱基（非种子序列）甚至PAM序列都是可以错配的。ZFN的特异性由一种不带偏见的全基因组分析进行，并且发现存在频率低，但是可以检测到的脱靶事件的发生，其可以定义为一个高度有限的一部分。已经有研究表明，TALENs有比ZFN更低的细胞毒性和脱靶效率。基于这个研究，TALENs诱导的CCR5特异性突变在CCR5的对偶基因上发生率是17%，而在高度同源的CCR2位点上只有1%。相反，CCR5特异性的ZFN的活性在这两个位点是相在当的，CCR5位点的突变频率是14%，而CCR2的是12%。几个研究也报告了，CRISPR/Cas系统在细胞毒性评价或者DSB诱导的检测（即，H2AX免疫染色）中都没有明显的脱靶现象。然而，最近的研究发现，CRISPR诱导的靶向不同的人类细胞的基因出现了显著的脱靶现象。例如，靶向CCR5的CRSIPR/Cas9系统偶到的在CCR2上的脱靶切除的突变率为5-20%，这是非常接近之前讨论的CCR5靶向的ZFN诱导的突变率。三个其他的小组利用更系统的方法在人类细胞中评估了CRISPR的脱靶活性，其结果表明CRISPR可能能够发生目标不匹配，从而在预测的脱靶位点上引入微缺失或者插入（插入缺失）。此外，靶向位点的定位和内涵能够显著的影响gRNA识别他们的靶向目标，而在基因组序列中的“脱靶序列”也是一样的。已经有报告说，脱靶效应能够通过小心的控制Cas9的mRNA的浓度来克服。此外，在基因编辑的时候使用配对的Cas9的切口酶已经表明能够显著的减少至少1500倍的脱靶活性。病毒为基础的传递ZFN基因可以通过慢病毒和腺病毒进行传递。当前，ZFNs导入体细胞是通过共转染两个慢病毒载体，每个载体编码一个功能性异源二聚体对的一个单体。相反，腺病毒，但不是基于HIV的慢病毒，载体使用与TALEN的基因的传递，因为TALENs的大尺寸和TALE重复序列的种应用。Cas9也是一个较大的基因，并且其酶促死的版本也可以通过慢病毒进行传递，虽然也盛行的Cas9的稳定的表达对于细胞的毒性依然是不清楚的。其他方面ZFNs和TALENs都能够在切割时产生粘性末端，因此可以使用标签绑定，如果具有互补突出部分的双链寡聚核苷酸（dsODN）是可以进行预测的。ZFNs和TALENs都可以在捐赠的质粒的基因组中引入同一个核酸靶向位点来实现。ZFNs和TALENs通过采取同源二聚体的方式从而获得优势，绑定门通过设计实现了重组（Ob-LiGaRe）。这种方法在使用的质粒中倒置了两半的核酸酶的结合位点，这是在没有改变接头区的方向实现的，因此通过相同的ZFN/TALEN碱基对能够阻止连接产物的消化。因为CRISPR产生了一个非粘性末端，直接连接会遇到挑战。最近的文章表明，具有Cas9n的gRNAs的碱基对能够诱导具有徒步部分的DSBs，并且促进dsODN的高效率的NHEJ介导的插入。虽然至今还没有出版，但是进入的转基因大小的DNA能够通过引入在目标质粒的CRISPR/Cas9靶向位点的具有CRISPR/Cas的基因组使用。CRISPR/Cas系统相比较于ZFNs和TALENs具有几个优势，例如易于构建，花费低，并且产物具有可扩展性，并且能够用于多个靶向基因组位点。

基因编辑技术形式有：1、同源重组同源重组（Homologous recombination）是最早用来编辑细胞基因组的技术方法。同源重组是在DNA的两条相似（同源）链之间遗传信息的交换（重组）。2、核酸酶基因编辑的关键是在基因组内特定位点创建DSB。常用的限制酶在切割DNA方面是有效的，但它们通常在多个位点进行识别和切割，特异性较差。为了克服这一问题并创建特定位点的DSB。基因编辑技术的应用：基因编辑和牛体外胚胎培养等繁殖技术结合，允许使用合成的高度特异性的内切核酸酶直接在受精卵母细胞中进行基因组编辑。 CRISPR -Cas9进一步增加了基因编辑在动物基因靶向修饰的应用范围。CRISPR-Cas9允许通过细胞质直接注射从而实现对哺乳动物受精卵多个靶标的一次性同时敲除（KO）。单细胞基因表达分析已经解决了人类发育的转录路线图，从中发现了关键候选基因用于功能研究。使用全基因组转录组学数据指导实验，基于CRISPR的基因组编辑工具使得干扰或删除关键基因以阐明其功能成为可能。以上内容参考：百度百科—基因编辑技术

可以分为以下五大类。(1)反转录酶抑制药代表药物有齐多夫定、拉米夫定。(2)蛋白酶抑制药代表药物有洛匹那韦/利托那韦（克力芝）、达芦那韦、阿扎那韦等。(3)整合酶抑制药，代表药物有拉替拉韦、多替拉韦。(4)融合抑制药：这类药物阻断HIV病毒与CD4+T淋巴细胞膜融合，从而阻止HIVRNA进入CD4+T淋巴细胞内。代表药物有恩夫韦肽（或称T20)。国内的圣诺生物研制的注射用恩夫韦肽，被使用于临床治疗经其他抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV-1病毒复制的HIV-1感染患者。(5)CCR5受体拮抗药：HIV进入细胞是一个复杂的过程， 代表药物有马拉韦罗。

人类进化到现在就是由无数的有益突变促成的。突变是随机的，正常情况下突变频率很低，但在如放射性辐射、致癌化学制品等不利条件刺激下，突变频率会大大提升。有研究发现：对Y染色体的DNA序列分析透露，人类基因从上一代传递到下一代，每次会累积100到200个新的突变。这一数字是人类基因突变率的首次直接测量——它相当于每3千万碱基对中有一个突变。但是基因突变并不是产生表型（就是表现出来和突变前不一样）充分条件。我所知的对人类有益有：1、乳糖耐受突变乳糖耐受突变使人类得以消化牛奶，这一较为年轻的突变大约出现在1万年前的土耳其。这一突变在欧洲传播得较为广泛，因为中东人驯化了山羊和奶牛，增加了营养来源，并且把山羊和奶牛带到欧洲，长期饮用乳品选择出了这一优势基因突变，使很多欧洲成人也能分泌乳糖分解酵素，现在90%以上的欧洲人把乳品作为日常饮用品。但是，亚洲和非洲中的非高加索人种，拥有这一“有益”突变的人并不多，大部分人群继续呈现对乳糖的不耐受。乳糖不耐受人群的分布图，颜色越淡的国家或地区拥有乳糖耐受突变的比例越大。2、乙醛脱氢酶突变人体通常可以借助两种酶对乙醇进行代谢。这两种酶分别是乙醇脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（ALDH），前者能将乙醇氧化成乙醛，后者能将乙醛氧化成乙酸。饮酒带来的神经麻痹作用来源于乙醇，而其毒性作用主要体现在乙醇的一级代谢产物乙醛上。如果血中乙醛含量过高，就会让人轻则脸红、头晕、呕吐，重则宿醉甚至致命。上述症状主要出现在东亚人身上，而其他地区的人很少出现，因此被特别称为“亚洲脸红”（Asian Flush）或“东方脸红综合征”（Oriental Flushing Syndrome）。人有一对等位基因，携带一个ALDH2*2 基因的人（杂合子），酶活性只有正常的6%左右；而两个基因全是ALDH2*2的人，酶活性几乎为零。对于后者来说，喝酒几乎是一杯倒的事情，因此这部分人一般滴酒不沾。容易出问题的是杂合子，这部分人也是最危险的饮酒者，虽然乙醛对他们的伤害很大，但由于体内仍然有一点酶活性，因此常常会没有自知之明地勉强自己去“练酒量”。“亚洲脸红”的原因就是因为携带了ALDH2*2 基因，体内乙醛脱氢酶为突变体，突变酶分解乙醛的能力仅及正常酶的8%，也就是乙醇转变成乙醛后不容易进一步转变成乙酸而堆积在血液中。中国人携带ALDH2*2的比率非常高，大约有18%的中国人携带这个基因，其中最高的是广东汉族，高达31%；日本人群中的这一比例也比较高，在从不喝酒的人群中检测到的突变比率高达41%，而在经常喝酒的人群中的突变比例仅为2%-5%；而在欧美白人里面，几乎没人携带这个基因。3、镰状细胞贫血突变导致镰状细胞贫血的基因突变已经独立地在多个种群中出现，它其实是一把双刃剑，既带来了生存优势的有益作用，又有负面作用。隐性纯子( aa)的患者不到成年就会死亡，可见这种突变基因在自然选择下容易被淘汰；但非洲流行疟疾的地区，带有这一突变基因的人(Aa)很多，频率也很稳定，这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。因此，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。拥有这一突变究竟有多幸运，要先了解疟疾在过去的非洲是一种多么可怕的疾病，这种生存选择导致拥有这一杂合突变基因的儿童比例由过去的25%上升到50％之多，这应该是目前可观测到的最显著的一次“人类进化”。4、德国小力士肌肉突变一个5岁的柏林男孩力量惊人，他的肌肉是同龄孩子的两倍，而脂肪却只有他们的一半。这个“小力士”作了一系列的测试后，发现他超强的肌肉来自于一次小小的基因突变。在人体的基因序列中，有一种名叫肌强直的蛋白质，它能够抑制肌肉的生长，但在小男孩的体内这种基因发生了变异，抑制了肌强直的产生，从而造就了这位“超级肌肉男孩”。 联想到中国古代的项羽“力能扛鼎”？5、SLC24A5 - the northern European ‘white gene"欧洲人浅色皮肤源自一万年前生活在中东和印度地区某位人类祖先的基因突变。这种肤色变化源于一位生活在中东和印度次大陆之间的远古祖先，SLC24A5（solute carrier family 24 member 5）基因突变造成的一种氨基酸差异对于欧洲人浅色皮肤具有贡献意义。SLC24A5 突变仅改变基因的一基础元素，对于欧洲人和西非人皮肤的显著差异具有三分之一的贡献。在热带地区，深色皮肤能降低皮肤癌的发病率；但是，浅色皮肤能够使北半球低纬地区居民更好地基于阳光照射在体内合成维生素D，而在北欧居民主食的小麦中普遍存在一种突变，使得北欧人难以通过饮食获取足够的维生素D，这可能就是SLC24A5 突变成为优势基因并形成现在的欧美白色人种的原因。因此， 当年拥有SLC24A5 突变的北欧幸运儿肤色较白的同时，还能处理小麦突变带来的不利影响，具备生存优势而成为北欧的主要人种。6、CCR5突变（The ccr5-Δ32 mutation）CCR5突变者不易感染HIV 。CCR5基因编码的蛋白是趋化因子受体,主要在T细胞、巨噬细胞、树突状细胞中表达。在HIV-1进入靶细胞的过程中,CCR5蛋白扮演了辅助受体的角色。因此,在病毒感染早期和病毒传染中都起了重要作用。 CCR5-Δ32是CCR5基因突变的一种类型,在CCR5基因编码区缺失了一段含32个碱基的片段。突变后基因编码的蛋白质是一个没有功能的受体蛋白,不能帮助HIV-1进入细胞。 因此,携带CCR5-Δ32突变者,感染HIV的几率大大降低,即便感染HIV,其疾病进展的速度也比较缓慢。CCR5-Δ32在北欧人及其后裔中散在。该突变在欧洲人中的发生率约为5%~14%,在非洲和亚洲人中比较罕见。7、不易患心脏病的幸运突变有些个体所携带的一种罕见基因突变，可用于控制血液中某些脂肪或脂类的浓度，能够保护他们免遭心脏病的侵袭。甘油三酯是人体利用那些来自食物且并未被使用的卡路里制造的脂肪，高水平的甘油三酯被认为会增大罹患心脏病的几率。在甘油三酯的形成过程中，有一种蛋白质叫做ApoC-III，这种蛋白质是由基因APOC3所编码的。2007年，研究人员在美国宾夕法尼亚州兰开斯特县5%的孟诺教派人群中发现了一种APOC3突变。这些携带了基因突变的人群在摄取了一种富含脂肪的奶昔后仍然能够保持非常低水平的甘油三酯。同时这些人的血液中只携带了相当普通人一半水平的ApoC-III蛋白质，并且他们也不太可能发展出冠状动脉钙化，而后者很有可能引发冠心病。然而，毕竟孟诺教派的人数太少了，不足以让研究人员直接将基因突变与较低的心脏病发生率直接联系起来。并且研究人员尚不清楚这种基因突变是否会出现在非孟诺教派人群中。如今，研究人员已经在普通美国民众中发现了APOC3突变。他们对3734名白种或非洲裔美国人志愿者进行了蛋白质编码DNA或外显子组测序，并随后对与甘油三酯水平有关的遗传变异体数据进行了梳理。结果表明，少数人要么携带了孟诺教派的APOC3突变，要么具有APOC3另外3个变异体中的一种，所有这些变异体都能够使这个基因的拷贝失效。代表美国国家心脏、肺和血液外显子组测序计划学会这一大型联盟的休斯敦市得克萨斯大学健康科学中心的Jacy Crosby报告说，当研究人员对更大规模的111000人的DNA进行测序后，他们发现大约在每200人中便有一个人携带了4种APOC3变异体中的一种。大约500名左右携带一个APOC3变异体的人群不但在他们的血液中具有较低水平的ApoC-III，以及低于常人38%的甘油三酯含量，同时他们罹患冠心病的风险也降低了40%，后者的影响包括心脏病发作。这一结果强化了APOC3与心脏病之间的联系。这项研究同时支持了一种可能预防心脏病的策略，降低ApoC-III蛋白质的水平能够潜在减少脂类的水平，并保护病人免受心脏病的侵袭。一种类似的药物目前已经在临床试验之中。8、睡得少还精神好有的人一天睡上10小时都意犹未尽，有的人每天却只需要睡不到5个小时。传说中，撒切尔夫人每天只睡4个小时，却仍能不改“铁娘子”风范。这样异于常人的表现型背后，的确存在着与众不同的幸运基因型。人的睡眠和觉醒过程，受到两套机制的调控，一套是控制近昼夜节律的生物钟，另一套是调控睡眠需求的睡眠内稳态。这两套系统相互作用，共同影响着我们什么时候睡，睡多久，睡得怎么样。其中，一个叫DEC2（又叫BHLHE41）的基因发挥着特别的作用。2009年，来自加州大学旧金山分校的研究发现，DEC2蛋白上的一个氨基酸替换突变（第384个氨基酸残基从脯氨酸变为精氨酸，p.Pro384Arg）会导致人们呈现“睡得少”的表型，表达出的蛋白质是一类转录抑制子，能够反过来抑制生物钟的核心调控元件CLOCK和BMALL1，最终影响人的睡眠时长。在入睡时刻相差无几的前提下，携带这个突变的人所习惯的平均睡眠时间，仅仅是每天6.25小时，比同家族中不携带这个突变的人（平均每天8.06小时）要短得多。

如果问的是一般的细菌/病毒感染，那这句话是错的，因为正如楼上所说，第二、第三道防线都可能被侵犯。但如果是问HIV，那这句话是正确的。HIV攻击的是特异性免疫系统（第三道防线）带有CD4分子的细胞，主要有T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。PS.你可参考以下资料：生活史一个人类免疫缺陷病毒颗粒从被感染的免疫细胞中出芽释放人类免疫缺陷病毒感染多种细胞，包括CD4阳性辅助T细胞与巨噬细胞等在表面表达CD4分子的细胞。病毒进入辅助T细胞或巨噬细胞不仅仅是通过病毒颗粒被膜的糖蛋白gp120与被感染细胞的CD4分子之间的相互作用来介导，而是同时需要宿主细胞表面的趋化因子受体来作为协同受体。嗜M（巨噬细胞）型(macrophage (M)-tropic)人类免疫缺陷病毒（或称做「非合胞诱导型株」，non-syncitia-inducing strains, NSI）利用乙类趋化因子（beta-chemokine）受体CCR5进入细胞，因而可以在巨噬细胞与CD4阳性辅助T细胞中复制。嗜T型(T cell (T)-tropic)人类免疫缺陷病毒（或称做「合胞诱导型株」，syncitia-inducing strains, SI）使用甲种趋化因子（alpha-chemokine）受体，因为主要在CD4阳性辅助T细胞中复制，尽管也可以在巨噬细胞中复制。仅使用CCR5受体进入细胞的病毒，称为R5；仅使用CXCR4受体的，称为X4；两者都使用的，则称为X4R5。当然根据协同受体分型并不一定区分病毒的实际细胞嗜性。人类免疫缺陷病毒也可感染树状细胞。糖蛋白gp120与其协同受体及CD4分子的相互作用，引发gp120蛋白构象的改变，从而将跨膜糖蛋白gp41原本深埋的部份曝露，进而使gp120的V3环接近协同受体，然后gp41导致病毒被膜与靶细胞膜的融合，使病毒核衣壳进入细胞。gp41导致细胞膜融合的具体机制仍未明了。有些人群对HIV有较高的抵抗力（但并不是完全抵抗），是因为他们的细胞缺少HIV进入细胞的一个协同受体（co-receptor），这个协同受体是趋化因子（chemokine）受体CCR5。他们的CCR5基因有一段长为32碱基对的缺失（deletion），造成产物蛋白严重截断（truncated），不能在细胞表面探测到。这些人主要分布在欧洲，也有分布在中东及印度次大陆。HIV作为病毒，必须进入细胞才能继续其生活史（整合、复制、释出…）及感染史。病毒通过其表面的gp120糖蛋白与靶细胞表面的细胞分化抗原（或称分化簇）CD4分子作用，与靶细胞的细胞膜融合并进入细胞。这个过程需要靶细胞表面的一个七次跨膜G蛋白耦联受体（G-protein-coupled seven-transmembrane receptor），目前发现的主要为趋化因子受体CCR5（嗜M的病毒株）及CXCR4（嗜T的病毒株）。具有该CCR5缺失的人，因为细胞表面不表达CCR5，使部分HIV不能进入并感染这类细胞。但HIV可以通过其他协同受体感染这类细胞，或者其他类型的细胞不需要此CCR5就可以被感染，所以这些人并不能完全抵抗HIV。事实上，已有该CCR5缺失的纯合个体感染HIV的病例报告。病毒核衣壳一旦进入细胞，病毒的逆转录酶就将病毒的单链正义RNA从病毒蛋白上释放，并根据正义RNA逆转录生成反义互补DNA（cDNA）。这个反转录过程非常容易出错，因此这是病毒进行突变（如，获得抗药性）的重要步骤。然后，根据cDNA合成双链的病毒DNA（vDNA）。新的病毒DNA被转运到细胞核中，并由病毒的整合酶将其整合到宿主的基因组上。这样，病毒进入潜伏期。要激活病毒，细胞中需要存在一些转录因子。最重要的一种叫做NF-kB，存在於所以被激活的T细胞中。这就意味著，最容易被人类免疫缺陷病毒杀死的细胞，恰恰是那些正在参与与感染作战的细胞。[编辑] 致病机理HIV选择性地侵犯带有CD4分子的，主要有T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后由gp41介导使毒穿入易感细胞内，造成细胞破坏。gp120 是HIV 病毒的衣壳蛋白,由基因env 编码,其分子量为120KD。在病毒侵入人体T 细胞的过程中发挥重要的作用,同时它还存在游离态的形式,通过一种类似于超抗原作用的途径,在体内非特异性地激活一些主要的免疫细胞,从而大大增强了HIV对人体的危害作用。在HIV 侵入人体的过程中,表达在病毒表面的gp120 使HIV 病毒轻易地结合于特定的T 淋巴细胞上,然后通过病毒蛋白外壳与T 细胞膜的融合,从而达到浸染T 细胞的目的。此外,游离于体内的gp120 通过其特殊的超抗原作用激活过量的T 细胞,并且刺激体内其他免疫细胞发生一系列反应,大大降低了人体的免疫功能。现在有关gp120 的研究正逐步深入,可以预见在不久的将来gp120 会成为AIDS 免疫治疗中的靶分子。艾滋病病毒难以对付的原因有几个。第一，艾滋病病毒是一种RNA病毒它会使用逆转录酶把RNA整合到细胞的DNA中。在此之间，它有大量突变的机会。因此，病毒很快会对疗法产生抵抗力。第二，通常认为的艾滋病病毒是T细胞的杀手的想法是不真实的。如果艾滋病病毒是杀手病毒的话，它很快就会死亡，因为没有更多的时间感染新的感染者。通常，艾滋病病毒都会在人体存活数年，在病人不知情的情况下通过性行为或血液交换进行传播。艾滋病病毒甚至在药物杀死了血液中所有的细胞后仍能幸存。它把自己整合在寄主细胞的DNA中，保持数年的休眠状态，免疫系统不会对其作出应答，因为它只是DNA片断。当细胞分裂和复制的时候，病毒被一起复制。数年后，病毒会变得活跃起来，夺取对细胞的控制和开始复制。在近几年，那种CD4+ T细胞是直接由于HIV感染而减少的观念也受到质疑。艾滋病病毒的蛋白质糖衣受到病毒微粒的驱动，使得血液中充满这些蛋白质，它会粘住CD4+ T细胞，把它们黏合在一起。另一方面，这些细胞被免疫系统识别，并引起免疫应答反应，使得免疫系统杀死自己的CD4+ T细胞。总之，艾滋病病毒就像一个游击战的恐怖主义分子，当被威胁时保持低调及寻找避难所，而一旦当它被免疫系统忽视就随时在被伤害的地方反攻。

1.HIV是艾滋病人类免疫缺陷病毒 Human Immunodeficiency Virus(HIV) 1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统的失去抵抗力，而导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，发展到最后，导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)。在世界范围内导致了近1200万人的死亡，超过3000万人受到感染。 参见： 艾滋病[编辑本段]一、生物学诊断 （一）形态结构 病毒呈球形，直径100～120nm，电镜下可见一致密的圆锥状核心，内含病毒RNA分子和酶（逆转录酶、整合酶、蛋白酶），病毒外层囊膜系双层脂质蛋白膜，其中嵌有gp120和gp41，分别组成刺突和跨膜蛋白。囊膜内面为P17蛋白构成的衣壳，其内有核心蛋白包裹RNA。 （二）基因结构及编码蛋白的功能 HIV基因组长约9.2～9.7kb，含gag、Pol、env、3个结构基因，及至少6个调控基因（Tat Rev、Nef、Vif、VPU、Vpr）并在基因组的5′端和3′端各含长末端序列。HIV LTR含顺式调控序列，它们控制前病毒基因的表达。已证明在LTR有启动子和增强子并含负调控区。 1．gag基因能编码约500个氨基酸组成的聚合前体蛋白，经蛋白酶水解形成P17，P24核蛋白，使RNA不受外界核酸酶破坏。 2．Pol基因编码聚合酶前体蛋白，经切割形成蛋白酶、整合酶、逆转录酶、核糖核酸酶H，均为病毒增殖所必需。 3．env基因编码约863个氨基酸的前体蛋白并糖基化成gp160，gp120和gp41。gp120含有中和抗原决定簇，已证明HIV中和抗原表位，在gp120 V3环上，V3环区是囊膜蛋白的重要功能区，在病毒与细胞融合中起重要作用。gp120与跨膜蛋白gp41以非共价键相连。gp41与靶细胞融合，促使病毒进入细胞内。实验表明gp41亦有较强抗原性，能诱导产生抗体反应。 4．TaT 基因编码蛋白可与LTR结合，以增加病毒所有基因转录率，也能在转录后促进病毒mRNA的翻译。 5．Rev基因产物是一种顺式激活因子，能对env和gag中顺式作用抑制序(Cis-Acting repression sequance,Crs) 去抑制作用，增强gag和env基因的表达，以合成相应的病毒结构蛋白。 6．Nef基因编码蛋白P27对HIV基因的表达有负调控作用，以推迟病毒复制。该蛋白作用于HIv cDNA的LTR，抑制整合的病毒转录。可能是HIV在体内维持持续感集体所必需。 7．Vif基因对HIV并非必不可少，但可能影响游离HIV感染性、病毒体的产生和体内传播。 8．VPU基因为HIV-1所特有，对HIV的有效复制及病毒体的装配与成熟不可少。 9．Vpr基因编码蛋白是一种弱的转录激活物，在体内繁殖周期中起一定作用。 HIV-2基因结构与HIV-1有差别：它不含VPU基因，但有一功能不明VPX基因。核酸杂交法检查HIV-1与HIV-2的核苷酸序列，仅40%相同。env基因表达产物激发机体产生的抗体无交叉反应。 （三）培养特性 将病人自身外周或骨髓中淋巴细胞经PHA刺激48～72小时作体外培养（培养液中加IL2）1～2周后，病毒增殖可释放至细胞外，并使细胞融合成多核巨细胞，最后细胞破溃死亡。亦可用传代淋巴细胞系如HT-H9、Molt-4细胞作分离及传代。 HIV动物感染范围窄，仅黑猩猩和长臂猿，一般多用黑猩猩做实验。用感染HIV细胞或无细胞的HIV滤液感染黑猩猩，或将感染HIV黑猩猩血液输给正常黑猩猩都感染成功，边续8个月在血液和淋巴液中可持续分离到HIV，在3～5周后查出HIV特异性抗体，并继续维持一定水平。但无论黑猩猩或长臂猿感染后都不发生疾病。 （四）抵抗力 HIV对热敏感。56℃30分失去活性，但在室温保存7天，仍保持活性。不加稳定剂病毒-70℃冰冻失去活性，而35%山梨醇或50%胎牛血清中-70℃冰冻3个月仍保持活性。对消毒剂和去污剂亦敏感，0.2%次氯酸钠0.1%漂白粉，70%乙醇，35%异丙醇、50%乙醚、0.3%H2O20.5%来苏尔处理5′能灭活病毒，1%NP-40和0.5%triton-X-100能灭活病毒而保留抗原性。对紫外线、γ射线有较强抵抗力。[编辑本段]二、病毒性与免疫性 （一）传染源和传播途径 HIV感染者是传染源，曾从血液、精液、阴道分泌液、眼泪、乳汁等分离得HIV。传播途径有： 1．性传播：通过男性同性恋之间及异性间的性接触感染。 2．血液传播：通过输血、血液制品或没有消毒好的注射器传播，静脉嗜毒者共用不经消毒的注射器和针头造成严重感染，据我国云南边境静脉嗜毒者感染率达60%。 3．母婴传播：包括经胎盘、产道和哺乳方式传播。 （二）致病机制 HIV选择性的侵犯带有CD4分子的，主要有T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后由gp41介导使毒穿入易感细胞内，造成细胞破坏。其机制尚未完全清楚，可能通过以下方式起作用： 1．由于HIV包膜蛋白插入细胞或病毒出芽释放导致细胞膜通透性增加，产生渗透性溶解。 2．受染细胞内CD-gp120复合物与细胞器（如高尔基氏体等）的膜融合，使之溶解，导致感染细胞迅速死亡。 3．HIV感染时未整合的DNA积累，或对细胞蛋白的抑制，导致HIV杀伤细胞作用。 4．HIV感染细胞表达的gp120能与未感染细胞膜上的CD4结合，在gp41作用下融合形成多核巨细胞而溶解死亡。 5．HIV感染细胞膜病毒抗原与特异性抗体结合，通过激活补体或介导ADCC效应将细胞裂解。 6．HIV诱导自身免疫，如gp41与T4细胞膜上MHCⅡ类分子有一同源区，由抗gp41抗体可与这类淋巴细胞起交叉反应，导致细胞破坏。 7．细胞程序化死亡（programmed cell death ）：在艾滋病发病时可激活细胞凋亡 (Apoptosis) 。如HIV的gp120与CD4受体结合；直接激活受感染的细胞凋亡。甚至感染HIV的T细胞表达的囊膜抗原也可启动正常T细胞，通过细胞表面CD4分子交联间接地引起凋亡CD+4细胞的大量破坏，结果造成以T4细胞缺损为中心的严重免疫缺陷，患者主要表现：外周淋巴细胞减少，T4/T8比例配置，对植物血凝素和某些抗原的反应消失，迟发型变态反应下降，NK细胞、巨噬细胞活性减弱，IL2、γ干扰素等细胞因子合成减少。病程早期由于B细胞处于多克隆活化状态，患者血清中lg水平往往增高，随着疾病的进展，B细胞对各种抗原产生抗体的功能也直接和间接地受到影响。 艾滋病人由于免疫功能严重缺损，常合并严重的机会感染，常见的有细胞（鸟分枝杆菌）、原虫（卡氏肺囊虫、弓形体）、真菌（白色念珠菌、新型隐球菌）、病毒（巨细胞病毒、单纯疱疹病毒，乙型肝炎病毒），最后导致无法控制而死亡，另一些病例可发生Kaposis肉瘤或恶性淋巴瘤。此外，感染单核巨噬细胞中HIV呈低度增殖，不引起病变，但损害其免疫功能，可将病毒传播全身，引起间质肺炎和亚急性脑炎。 HIV感染人体后，往往经历很长潜伏期（3～5年或更长至8年）才发病，表明HIV在感染机体中，以潜伏或低水平的慢性感染方式持续存在。当HIV潜伏细胞受到某些因素刺激，使潜伏的HIV激活大量增殖而致病，多数患者于1-3年内为死亡。 （三）免疫性 HIV感染后可刺激机体生产囊膜蛋白（Gp120,Gp41）抗体和核心蛋白（P24）抗体。在HIV携带者、艾滋病病人血清中测出低水平的抗病毒中和抗体，其中艾滋病病人水平最低，健康同性恋者最高，说明该抗体在体内有保护作用。但抗体不能与单核巨噬细胞内存留的病毒接触，且HIV囊膜蛋白易发生抗原性变异，原有抗体失去作用，使中和抗体不能发的应有的作用。在潜伏感染阶段，HIV前病毒整合入宿主细胞基因组中，不被免疫系统识别，逃避免疫清除。这些都与HIV引起持续感染有关。[编辑本段]三、微生物学诊断 检测HIV感染者体液中病毒抗原和抗体的方法，操作方便，易于普及应用，其中抗体检测尤普通。但HIv P24抗原和病毒基因的测定，在HIV感染检测中的地位和重要性也日益受到重视。 （一）抗体检测 主要有酶联免疫吸附试验（ELISA）和免疫荧光试验（IFA）。ELISA用去污剂裂解HIV或感染细胞液提取物作抗原，IFA用感染细胞涂片作抗原进行抗体检测，如果发现阳性标本应重复一次。为防止假阳性，可做Western blot （WB，蛋白印迹法）进一步确证。 WB法是用聚丙烯酰胺凝胶电泳将HIV蛋白进行分离，再经传移电泳将不同蛋白条带转移于硝酸纤维膜上，加入病人血清孵育后，用抗人球蛋白酶标抗体染色，就能测出针对不同结构蛋白抗体，如抗gp120、gp41、P24抗体，特异性较高。 (二)抗原检测 用ELISA检测P24抗原,在HIV感染早期尚未出现抗体时,血中就有该抗原存在.由于P24量太少,阳性率通常较低。现有用解离免疫复合物法或浓缩P24抗原，来提高敏感性。 （三）核酸检测 用PCR法检测HIV基因，具有快速、高效、敏感和特异等优点，目前该法已被应用于HIV感染早期诊断及艾滋病的研究中。 （四）病毒分离 常用方法为共培养法，即用正常人外周血液分离单个核细胞，加PHA刺激并培养后，加入病人单个核细胞诊断及艾滋病的研究中。[编辑本段]四、艾滋病毒的特点 HIV是艾滋病毒的英文缩写，它的特点主要为以下几点： 1、主要攻击人体的T淋巴细胞系统。 2、一旦侵入机体细胞，病毒将会和细胞整合在一起终生难以消除。 3、病毒基因变化多样。 4、广泛存在于感染者的血液、精液、阴道分泌物、唾液、尿液、乳汁、脑脊液、有神经症状的脑组织液，其中以血液、精液、阴道分泌物中浓度最高。 5、对外界环境的抵抗力较弱，对乙肝病毒有效的消毒方法对艾滋病病毒消毒也有效。 6、感染者潜伏期长，死亡率高。 7、艾滋病病毒的基因组比已知任何一种病毒基因都复杂。[编辑本段]五、“窗口期” 人体感染了艾滋病病毒后，一般需要2周时间才能逐渐产生病毒抗体。“窗口期”是指从人体感染艾滋病毒后到外周血液中能够检测出病毒抗体的这段时间，一般为2周—3个月。在这段时间内，血液中检测不到病毒抗体，但是人体具有传染性。只有等到“窗口期”过后，血液中才会有足够数量的艾滋病毒抗体可以检测出来。但是不能忽视的是，不同个体对艾滋病毒的免疫反应不一，抗体出现的时间也不一致，尤其对近期具有高危行为的人，一次实验结果阴性不能轻易排出感染，应隔2—3个月再检查一次。[编辑本段]六、提示可能患有艾滋病的症状 艾滋病的常见症状有： (1)持续广泛淋巴结肿大，特别是颈、腋和腹股沟淋巴结。淋巴结肿大直径1厘米左右，坚硬、不痛、可移动，时间超过三个月。 (2)数周以来不明原因发热和盗汗。 (3)数周以来出现难以解释的严重疲乏。 (4)食欲下降，2个月内体重减轻超过原体重的10％。 (5)数周以来出现不明原因的慢性腹泻，呈水样，每日10次以上。 (6)气促、干咳数周。 (7)皮肤、口腔出现平坦和隆起的粉红、紫红色大斑点，不痛不痒。 (8)咽、喉部出现白斑。男性阴部出现鳞屑性斑，痒。 女性肛门瘙痒，阴道痒，白带多。 (9)头痛、视线模糊。 当出现上面三个以上症状又有不洁性接触史时，应及时去医院检查。[编辑本段]七、艾滋病病毒感染人体后的症状 艾滋病病毒感染早期，亦称急性期，多数无症状，但有一部分人在感染数天至3个月时，出现像流感或传染性单细胞增多症样症状，如发热，寒战、关节疼、肌肉疼、头疼、咽痛、腹泻、乏力，夜间盗汗和淋巴结肿大，皮肤疹子是十分常见的症状，这之后，进入无症状感染期。[编辑本段]八、艾滋病病潜伏期或无症状期的时长 艾滋病病毒侵入人体后一部分人出些流感样或传染性单核细胞增多症样症状，一些人一直无症状，直接进入无症状期。艾滋病潜伏期的长短个体差异极大，这可能与入侵艾滋病病毒的类型、强度、数量、感染途径以及感染者自身的免疫功能、健康状态、营养情况、年龄、生活和医疗条件、心理因素等有关。一般为6-10年，但是有大约5-15%的人在2-3年内就进展为艾滋病，我们称为快速进展者，另外还有5%的患者其免疫功能可以维持正常达12年以上，称为长期不进展者。[编辑本段]九、艾滋病病毒的消毒方法 艾滋病病毒在外界抵抗力较弱，比乙型肝炎病毒的抵抗力低得多。所以，使用对乙肝病毒的消毒和灭活方法完全可以对付艾滋病病毒。艾滋病病毒有不耐酸、较耐碱、对紫外线不敏感等特点，酒精对其具有较好的灭活作用。国际卫生组织推荐对艾滋病病毒灭活加热100℃持续20分钟，效果较理想。艾滋病病毒的消毒主要是针对被艾滋病病毒感染者和艾滋病病人的血液、体液污染的医疗用品、生活场所等。例如，辅料、纱布、衣物等。对艾滋病病毒的消毒可以根据消毒物品选择适当的物理方法或化学方法。需要重复使用的物品可用煮沸或高压蒸汽消毒。不宜煮沸的物品可用2%戊二醛、75%酒精等进行消毒。[编辑本段]十、可以做HIV抗体检测的机构 各省、自治区、直辖市的疾病控制中心（或卫生防疫站）、国境卫生检疫机构、各级血站和血液中心、具备HIV抗体实验室检测初筛资格的医院，均可从事HIV抗体检测，各省、市、区的其他具体检测机构可向上述单位询问。目前，大部分省市都有一个确认实验室，一般设在省级疾病预防与控制中心，负责本省阳性标本的复核和确认工作。上述机构在提供HIV抗体检测同时也提供有关艾滋病方面的咨询，包括电话咨询、信函咨询和门诊咨询等。[编辑本段]十一、检测结果不确定的原因 (1) 感染还处于窗口期：从HIV进入体内到检测这段时间还不够长，因此血清还没有形成典型的抗体反应； (2) 艾滋病进展到终末期，抗体水平下降； (3) 存在HIV2型或其他亚型（例如O亚型），而所使用的检测试剂无法检测； (4) 其他非病毒蛋白抗体的交叉反应：自身免疫性疾病、某些恶性疾病、怀孕、输血或器官移植等情况下，身体可以产生一些抗体，其反应与HIVP24核心蛋白抗体引起的反应很相似； (5) 以前接种过HIV（试验性）疫苗。 出现不确定结果，应建议其3个月后复查。[编辑本段]十二、艾滋病存活时间 艾滋病患者的存活时间长短与其被感染的亚型病毒种类有很大的关系。艾滋病患者的平均存活时间因被感染的亚型种类不同而有很大的差异，尽管这些研究对象被感染的病毒数量基本上是一样的。A亚型病毒感染者的平均存活时间为8.8年，而D亚型病毒感染者的平均存活时间降至为6.9年，而D亚型和A亚型病毒的混合感染者的存活时间更短，平均只有5.8年。 一般在室温条件下血液中的HIV可存活15d[编辑本段]十三、艾滋病病毒存活的条件 HIV对热敏感，在56℃下经30分钟可灭活，50%乙醇或乙醚、0.2%次氯酸钠、0.1%家用漂白粉，0.3%双氧水、0.5%来苏处理5分钟即可灭活，但对紫外线不敏感。 在室温合适的液体环境中可存活15天以上。[编辑本段]十四、艾滋病毒藏身之所 长期以来，医学界在临床治疗时发现，所有接受强化治疗的艾滋病病毒携带者在停止治疗后身体中很快又重新出现艾滋病病毒，并由此推断在感染者的机体中不但存在艾滋病病毒的藏身之所，而且机体的免疫系统难以对其进行有效控制。 为解开这一难题，法国科学家进行了大量试验。结果发现，肠淋巴结为艾滋病病毒提供了一个绝好的保护屏障，不但艾滋病病毒检测呈阳性者体内的该病毒无法被彻底消灭，一些感染艾滋病病毒10年后血检仍为阴性者的肠淋巴结中也藏匿着艾滋病病毒。 科学家经过进一步研究发现，肠淋巴结中的T-CD8淋巴细胞（细胞毒素T淋巴细胞）活力较差，其他组织中的这种被称为杀手的淋巴细胞通常能够消灭被感染的细胞，控制病毒，但肠淋巴结中的这种淋巴细胞缺乏这一能力，从而导致艾滋病病毒在其中藏身，并逐渐扩散到其他器官，使病情加重。 随后，研究人员证实导致肠淋巴结中T-CD8淋巴细胞功能缺损的是TGF-β细胞因子，正是它抑制了T-CD8淋巴细胞的活性，导致其早衰。 法国科学家表示，他们的研究为彻底战胜艾滋病提供了新思路，比如抑制TGF-β细胞因子，修复功能受损的T-CD8淋巴细胞，以及加强针对肠淋巴结的治疗等。这也将是他们下一步的主攻课题。[编辑本段]十五、艾滋病疫苗研制 据《科学》杂志报道，2007年底，艾滋病疫苗研究领域的科学家们只能带着沉重的心情迈向新的一年。9月中旬，默克制药公司宣布，其耗时10年研制的艾滋病疫苗中期临床试验失败；9月底，美国国立卫生研究院（NIH）在最后一刻决定：停止一项耗资达1.3亿美元的艾滋病疫苗试验。艾滋病疫苗研究接连受到重创。 据最新出版的《科学》杂志报道，该疫苗由NIH研究人员研制，NIH停止这项试验的原因是：该试验类似于默克公司疫苗的临床试验，可能会增加部分人感染艾滋病病毒（HIV）的风险。 12月底，NIH艾滋病疫苗研究小组委员会成员在NIH位于马里兰州贝塞斯达的总部开会，讨论NIH疫苗的未来命运。尽管本次会议没有形成最后决定，但成员们还是达成共识：重新设计一套方案，继续进行这项艾滋病疫苗试验，但要尽量减少受试者受伤害的风险。 “每个人似乎都认为我们的产品（与默克公司的产品相比）有足够多的不同之处，可以进行下一步试验。”NIH艾滋病项目负责人佩吉·约翰斯顿说，“现在的问题是：应该设计什么样的试验？这样的设计切实可行吗？” 资料显示，目前全世界大约有4000万人感染HIV，如果按目前的感染速度计算，未来5年中还将有3000万人感染。也正是由于艾滋病在全球的蔓延，使得艾滋病疫苗市场越来越被制药企业看好。数据分析表明，2006年全球艾滋病疫苗市场的容量为100亿美元。 默克公司花了10年时间研制了一种名为V520的艾滋病疫苗。2004年，默克公司、美国国家过敏和传染性疾病研究所及一个名为HIV疫苗联盟的学术机构组成团队，开始实施一项名为“步伐”的V520全球性人体试验；今年9月18日，默克制药公司和合作方共同宣布，对V520进行的临床试验失败，因为该试验的一项中期安全分析显示，该疫苗既无法保护志愿者免遭致命病毒的侵袭，也不能减少HIV感染者体内的病毒数量。 对艾滋病疫苗研究领域来说，这是一场灾难性的打击，因为默克的疫苗被认为是最有希望的艾滋病疫苗。艾滋病疫苗试验网络发言人莎拉·亚历山大说，对制药业来说，这是一个悲哀的日子，因为默克公司的疫苗已显示，它能够激发免疫系统。 然而，打击还在继续。NIH的艾滋病疫苗是由NIH疫苗研究中心的加里·勒贝尔小组研制的，与默克公司的疫苗一样，这两种疫苗都是用感冒病毒作为载体，将HIV的基因送进受试者体内。腺病毒5型（Ad5）是一种非常流行的感冒病毒，它的亚型超过50种，且变化很快，部分地区可能有1/3的人感染上这种病毒，有些地方甚至每个人都曾被感染过。 在默克疫苗的试验里，具有高水平Ad5抗体的受试者在接种了艾滋病疫苗后变得更容易感染HIV。研究人员现在还没有弄明白这一过程的机理，也不清楚新发现是否具有统计学上的重要性。但是，为了预防万一，NIH艾滋病疫苗小组委员会要求，在艾滋病疫苗研究中心的试验中排除对Ad5有抗体的人。 哥伦比亚大学的斯科特·汉默是NIH疫苗研究中心艾滋病疫苗试验项目负责人，他最初计划在美国和非洲进行这项试验，受试者有8500多人。现在，汉默小组的一位成员解释说，他们认为在美国和非洲进行一项只有2000～3300名受试者的试验是比较稳妥的，而且受试者必须对Ad5抗体呈阴性，受试者将包括异性恋者和男同性恋者。 NIH艾滋病疫苗研究小组委员会的部分成员提出，试验能否集中于更狭窄的范围，比如美国的男同性恋者。委员会成员之一、NIH的疫苗专家Jeffrey Lifson警告说，默克公司的结果正在造成混乱，部分原因在于疫苗是在如此多的不同人群和地区进行试验。“我真的很担心……这是否表明我们能够作好这项研究。” 大卫·沃特金斯是威斯康星大学的灵长类动物研究专家，他完全反对作这样的试验，因为即使不考虑安全因素，对猴子的试验已表明NIH疫苗研究中心的试验将会失败。他对《科学》杂志说：“我不明白他们为什么还要这样做。科学似乎真的被忽略了。”美国过敏和传染性疾病研究所所长安东尼·费希认为，这个领域还没有“奢侈”到足以等到证明来自猴子研究的数据是有效的，这需要10年的时间。但费希没有在小组会上谈自己的观点，他解释说：“我准备回去作最后的决定，我不想早于任何人得出结论。” 《科学》的文章指出，2008年1月，哥伦比亚大学的小组将向NIH的这个小组委员会报告重新设计的方案，届时，费希将宣布NIH疫苗研究中心的艾滋病疫苗的命运。 我国艾滋病疫苗还要等多久？ 2000年，在中国科学院第11次院士大会上，中国科学院院士曾毅报告说，由于病毒变异太快，有效的艾滋病疫苗在今后10年内不会问世。 2006年，在中科院第13次院士大会学术会上，曾毅院士再次报告了“艾滋病的预防与控制”。防治艾滋病的疫苗还要等多久？曾毅院士没有给出答案，任何科学家也很难给出答案。 人类研究艾滋病疫苗已有20余年了，现国际上已进行了120多个艾滋病疫苗的临床测试，测试疫苗包括重组病毒载体疫苗、DNA疫苗、蛋白/多肽疫苗以及不同疫苗的组合。无论是艾滋病抗体疫苗还是细胞免疫疫苗均尚处于早期阶段，所研制的疫苗在理论上均难以克服艾滋病毒所带来的挑战。因为艾滋病毒I型至少包括9个亚型和众多的重组型（我国的主要流行株即是B｀/C重组型）。而且，病毒可不断通过遗传变异，逃逸免疫系统的识别与控制。研发有效艾滋病疫苗，已成为人类面临的最重大挑战之一。 从21世纪始，各国政府和国际组织纷纷加大了对艾滋病疫苗研究的经费投入，形成了全球合作攻关的良好态势。近年，很多大型制药与疫苗公司也纷纷加入或加大了艾滋病疫苗研发的投资。 在发展中国家中具备疫苗研究经验、生产条件、评价队伍和管理体系的国家十分有限，国际机构普遍认为中国是最有潜力的合作伙伴之一。第一个由长春百克生物公司与美国霍普金斯大学合作研制的DNA和安卡那株痘苗病毒艾滋病疫苗已于2005年3月正式启动I期临床试验，疫苗沿用国外成熟的技术平台，采用DNA与非复制型重组安卡那株痘苗病毒为载体，插入我国流行株CRF08—BC来源的免疫原基因进行联合免疫。研究已基本结束，标志着我国境内T细胞疫苗临床试验的开始。 此外，我国在复制型和非复制型天坛株痘苗疫苗、腺病毒载体疫苗、腺病毒相关病毒载体疫苗、仙台病毒载体疫苗、多肽表位疫苗、蛋白疫苗等方面的艾滋病疫苗临床前研究上均取得一定的进展。 曾毅院士谈到，尽管我国HIV疫苗研究取得了一定的成绩，但从总体上说，在国际上影响力有限，试验的疫苗均没有我国的自主知识产权。造成这种现状的原因，包括上游研发资金的投入严重不足、研究创新不够、队伍间缺乏合作、疫苗研发上下游脱节等。[编辑本段]十六、HIV抗体 HIV只袭击特定的细胞。不同的细胞表面有着不同的蛋白质，这些称为“受体”的蛋白质是细胞身份的标识，好像士兵不同颜色和式样的盔甲。HIV进入免疫细胞、摧毁人体免疫系统的主要通道，是称为CD4和CCR5的两个受体。CCR5-△32变异，就是编码CCR5受体的基因发生的一个微小变异———丢失了32个碱基对。其结果是形成一种较小的蛋白质，它并不位于免疫细胞表面。这样，大多数HIV毒株就失去门路，无法感染细胞。 一般地，人体中每个基因都有两个副本。拥有一个CCR5-△32变异副本，人对HIV的抵抗力就会增强，即使受到感染，发病过程也会比普通人缓慢。如果有两个变异副本，就基本上对HIV免疫了（并非完全免疫，有两个变异副本而仍死于艾滋病，这样的例子虽然罕见但的确存在，有的HIV毒株可能并不需要以CCR5为通道）。 这个变异对HIV以及古代瘟疫的抵抗力，促使科学家调查了它在不同人群中出现的频率。结果显示，非洲土著、东亚、印度等人群里都不存在这个变异，它仅仅存在于欧洲人和居住在美洲的欧洲移民后裔中。也就是说，它是欧洲人特有的。在欧洲不同地区，它出现的频率也不一样，其中以北欧高达14%，地中海沿岸则仅为2%。平均说来，约有10%的欧洲人拥有一个变异副本，1%的人拥有两个副本。 CCR5-△32刚被发现，制药企业就纷纷试着模拟它的作用，来制造新的抗艾滋病疫苗或药物。很多拥有两个变异副本的人健康地活着，似乎显示该变异并无有害影响，这一点尤其有利。不过，它究竟从何而来？这个变异仅在欧洲人中广泛存在，对此的合理解释是，在历史上的欧洲，拥有这个变异的人有更大的机会生存下来、留存后代。它是偶然出现的，起初只存在于极少数人身上，但某种严酷事件产生了强大的“选择压力”，使得这个能带来一定生存优势的变异在人群中频率不断升高。 这个变异可以增进人对HIV的抵抗力，但据估计它有几百年甚至上千年历史了。那么历史上有什么疾病足以产生这样的压力？流感、麻疹、猩红热、伤寒、霍乱……许多传染病袭击过欧洲，但致死率和流行程度足够高的，目前只有两个候选者：黑死病和天花。梅毒介绍：http://baike.baidu.com/view/23940.htm

黑死病是人类历史上最严重的瘟疫之一。起源于亚洲西南部，约在14世纪40年代散布到欧洲，而“黑死病”之名是当时欧洲的称呼。这场瘟疫在全世界造成了大约7 500万人死亡，其中2 500万为欧洲人。根据估计，中世纪欧洲约有1/3的人死于黑死病。起因及症状通常认为，1346年，在鞑靼军队进攻黑海港口城市法卡时，用抛石机将患鼠疫而死的人的尸体抛进城内，这是人类历史上第一次细菌战。鼠疫原产中亚，其携带者是土拨鼠。1348年，一种被称为瘟疫的流行病开始在欧洲各地扩散。该病从中国沿着商队贸易路线传到中东，然后由船舶带到欧洲。（据我国有关资料记载：14世纪，鼠疫大流行，当时被称为“黑死病”，流行于整个亚洲、欧洲和非洲北部，中国也有流行。在欧洲，黑死病猖獗了3个世纪，夺去了2 500万余人的生命。）黑死病的一种症状，就是患者的皮肤上会出现许多黑斑，所以这种特殊瘟疫被人们叫做“黑死病”。对于那些感染上该病的患者来说，痛苦地死去几乎是无法避免的，没有任何治愈的可能。引起瘟疫的病菌是由藏在黑鼠皮毛内的蚤携带来的。在14世纪，黑鼠的数量很多。一旦该病发生，便会迅速扩散。在1348—1350年间，总共有2 500万欧洲人死于黑死病。但是，这次流行并没有到此为止。在以后的40年中，它又一再发生。因黑死病死去的人如此之多，以至劳动力短缺。整个村庄被废弃，农田荒芜，粮食生产下降。紧随着黑死病而来的，便是欧洲许多地区发生了饥荒。另外据考证，黑死病的大暴发也与中世纪欧洲大量的屠杀所谓女巫有关，因为当时的普遍信仰宗教欧洲人认为猫是女巫的宠物和助手，所以猫被大量的消灭，以至于在当时相当长的一段时间内猫在欧洲绝迹。黑死病重要的传播媒介老鼠则在这条断裂的生物链中以几何数量增长，为黑死病的暴发创造了最重要的条件。据统计，黑死病使当时欧洲人死去1/3，但这对猫来说却是个好消息，此时因它们具有捉鼠的本领而大受欢迎。可是一旦黑死病结束，猫又将失宠了。印度鼠身上的蚤，是致命的瘟疫或称“黑死病”的传播者。在整个16个世纪和17世纪，都曾发生过严重的瘟疫。灾难在14世纪中期，欧洲受到一场具毁灭性影响的瘟疫侵袭，即一般人所称的黑死病。它从中亚地区向西扩散，并在1346年出现在黑海地区。它同时向西南方向传播到地中海，然后就在北太平洋沿岸流行，并传至波罗的海。约在1348年，黑死病在西班牙流行，到了1349年，就已经传到英国和爱尔兰，1351年到瑞典，1353年到波罗的海地区的国家和俄罗斯。只有路途遥远和人口疏落的地区才未受伤害。根据今天的估算，当时在欧洲、中东、北非和印度地区，大约有1/3到1/2之间的人口因而死亡。黑死病可能是一种淋巴腺肿的瘟疫，这种由细菌引起的传染病，在今天仍然被发现而且同样危险。这种病菌是由跳蚤的唾液所携带，带疫的跳蚤可能是先吸到受到感染的老鼠血液，等老鼠死后，再跳到人体身上，透过血液把细菌传染到寄生主的体内。黑死病因其可怕的症状而命名，患者会出现大块黑色而疼痛并且会渗出血液和浓汁的肿瘤。受感染的人会高烧不退且精神错乱。很多人在感染后的48小时内就死掉，但亦有少数人能够抵抗这个传染病而存活下来。许多城镇因此人口大减，上至领主下到农奴都不能幸免，而这些人都对社会都有一定价值，他们若非从事农耕便是其他工作，一旦他们移居到城市，就会加速瘟疫的传染。黑死病盛行的后期，由于肥皂的发明，使其感染概率下降，最后直到灭绝。目前黑死病病毒仅在美国等少数几个国家的实验室存在。黑死病是历史上最为神秘的疾病。从1348年到1352年，它把欧洲变成了死亡陷阱，这条毁灭之路断送了欧洲1/3的人口，总计约2 500万人！在此后300年间，黑死病不断造访欧洲和亚洲的城镇，威胁着那些劫后余生的人们。尽管准确统计欧洲的死亡数字已经不可能，但是许多城镇留下的记录却见证了惊人的损失：1467年，俄罗斯死亡127 000人；1348年德国编年史学家吕贝克记载死亡了90 000人，最高一天的死亡数字高达1 500人！在维也纳，每天都有500～700人因此丧命；根据俄罗斯摩棱斯克的记载，1386年只有5人幸存！650年前，黑死病在整个欧洲蔓延，这是欧洲历史上最为恐怖的瘟疫。欧洲文学史上最重要的人物之一、意大利文艺复兴时期人文主义的先驱薄伽丘在1348～1353年写成的《十日谈》就是瘟疫题材的巨著，引言里就谈到了佛罗伦萨严重的疫情。他描写了病人怎样突然跌倒在大街上死去，或者冷冷清清在自己的家中咽气，直到死者的尸体发出了腐烂的臭味，邻居们才知道隔壁发生的事情。旅行者们见到的是荒芜的田园无人耕耘，洞开的酒窖无人问津，无主的奶牛在大街上闲逛，当地的居民却无影无踪。这场灾难在当时称作黑死病，实际上是鼠疫。鼠疫的症状最早在1348年由一位名叫博卡奇奥的佛罗伦萨人记录下来：最初症状是腹股沟或腋下的淋巴肿块，然后，胳膊上和大腿上以及身体其他部分会出现青黑色的疱疹，这也是黑死病得名的缘由。极少有人幸免，几乎所有的患者都会在3天内死去，通常无发热症状。黑死病最初于1338年中亚一个小城中出现，1340年左右向南传到印度，随后向西沿古代商道传到俄罗斯东部。从1340年到1345年，俄罗斯大草原被死亡的阴影笼罩着。1345年冬，鞑靼人在进攻热那亚领地法卡，攻城不下之际，恼羞成怒的鞑靼人竟将黑死病患者的尸体抛入城中，结果城中瘟疫流行，大多数法卡居民死亡了，只有极少数逃到了地中海地区，然而伴随他们逃难之旅的却是可怕的疫病。1347年，黑死病肆虐的铁蹄最先踏过君士坦丁堡——拜占庭最大的贸易城市。到1348年，西班牙、希腊、意大利、法国、叙利亚、埃及和巴勒斯坦都暴发了黑死病。1352年，黑死病袭击了莫斯科，连莫斯科大公和东正教的教主都相继死去。黑死病的魔爪伸向了各个社会阶层，没有人能逃避死亡的现实。没过多久，这种残酷的现象在欧洲已经比比皆是，法国的马赛有56 000人死于鼠疫的传染；在佩皮尼昂，全城仅有的8名医生只有一位从鼠疫的魔掌中幸存下来；阿维尼翁的情况更糟，城中有7 000所住宅被疫病弄得人死屋空；巴黎的一座教堂在9个月中办理的419份遗嘱，比鼠疫暴发之前增加了40倍；在比利时，主教大人成了鼠疫的第一个受害者。从此以后，送葬的钟声就不停地为新的死者哀鸣。甚至历史上著名的英法百年战争也曾由于暴发了鼠疫被迫暂时停顿下来。1348年底，鼠疫传播到了德国和奥地利腹地，瘟神走到哪里，哪里就有成千上万的人被鼠疫吞噬。维也纳也曾经在一天当中死亡960人，德国的神职人员当中也有1/3被鼠疫夺去了生命，许多教堂和修道院因此无法维持。除了欧洲大陆，鼠疫还通过搭乘帆船的老鼠身上的跳蚤跨过英吉利海峡，蔓延到英国全境，直至最小的村落。农村劳力大量减少，有的庄园里的佃农甚至全部死光。生活在英国中世纪的城镇里人们，居住的密度高，城内垃圾成堆，污水横流，更糟糕的是，他们对传染性疾病几乎一无所知当时人们对死者尸体的处理方式也很简单，处理尸体的工人们自身没有任何防护，这帮助了疾病的蔓延。为了逃避死亡，人们尝试了各种方法，他们祈求上帝、吃精细的肉食、饮用好酒……医生们企图治愈或者缓和这种令人恐惧的症状，他们用尽各种药物，也尝试各种治疗手段，从通便剂、催吐剂、放血疗法、烟熏房间、烧灼淋巴肿块或者把干蛤蟆放在上面，甚至用尿洗澡，但是死亡还是不断降临到人间。一些深受宗教束缚的人们以为是人类的堕落引来的神明的惩罚，他们穿过欧洲的大小城镇游行，用镶有铁尖的鞭子彼此鞭打，口里还哼唱着：“我最有罪”。而在德国的梅因兹，有1?2万犹太人被当做瘟疫的传播者而活活烧死，斯特拉堡则有1?6万犹太人被杀。只有少数头脑清醒的人意识到可能是动物传播疾病，于是他们把仇恨的目光集中到猫狗等家畜身上，他们杀死所有的家畜，大街上满是猫狗腐败的死尸，腐臭的气味让人窒息，不时有一只慌乱的家猫从死尸上跳过，身后一群用布裹着口鼻的人正提着木棍穷追不舍。没有人会怜悯这些弱小的生灵，因为它们被当做瘟疫的传播者。黑死病夺走了当时每4个欧洲人中的一个。当可怕的瘟疫突破英吉利海峡，在南安普敦登陆时，这座海边城市几乎所有的居民都在这场瘟疫中丧命，而且死得都非常迅速，很少有人得病后能在床上躺上两三天，很多人从发病到死亡只有半天时间。黑死病给当时社会的各个方面都以沉重的打击和深远的影响。黑死病登陆英国土地的同一年，英国土地上的牲畜也难以幸免。一个牧场有5 000头羊突然死亡，它们尸体散发出恶臭，连野兽和鸟都不愿意碰一下。所有牲畜的价格都急剧下降，即便活着的人也很少能保住自己的财产。本来值40先令的一匹马，现在只能卖6?5先令，一头壮实的公牛只能卖4先令，一头母牛12便士，小牛6便士，一头羊3便士，一头肥猪5便士。羊群和牛群在田野里四处漫游，没人去照管它们，听凭它们死在农田里、沟渠里。到了第二年的秋天，一个收割者替人干活索取的报酬大大提高了，每天不得低于8便士。还得供他吃饭。许多庄稼在田里腐烂掉了，因为请不起人来收割它们。在瘟疫流行的年代，劳动力的匮乏成为最严重的社会问题。这时，国王发布命令说，无论是收割庄稼的工人还是其他雇工，都不准索取高于往年水平的工资，违反者将给予严厉惩罚。但是劳工们根本不理睬国王的命令。任何人想要雇佣他们，都得付出比往年多得多的钱，否则就让你的庄稼或者果实腐烂在农田和果园里。当国王得知自己的命令无论在雇主还是雇工一方都未得到执行的时候，就对所有教会土地所有者、庄园主、骑士、地主处以罚款；并对所有的自由农业工人处以100先令、40先令到20先令不等的罚金。后来国王又派人逮捕了许多雇工并把他们投入了监狱，他们不得不向国王支付很大数额的罚金，未被逮捕的雇工有很大的部分都躲藏到森林里去了。以同样的方式，国王还处置了许多的艺人。在英格兰瘟疫肆虐时，苏格兰人也跑来趁火打劫。当他们听说英格兰人中间正在流行着瘟疫时，以为他们的诅咒终于应验了，因为他们一直在诅咒：“让英格兰人遭瘟疫吧！”现在一定是上帝在惩罚英格兰人了。于是，苏格兰人在塞尔克森林聚集起来，准备协助上帝彻底的消灭英格兰人。但这个时候，死神也攫住了他们，在几天的时间里就死了5 000个苏格兰人。剩下的人准备返回自己的家园，却遭到英格兰人的反击，死伤又过大半。瘟疫之村英格兰德比郡的小村亚姆有一个别号，叫“瘟疫之村”。但这个称呼并非耻辱，而是一种荣耀。1665年9月初，村里的裁缝收到了一包从伦敦寄来的布料，4天后他死了。月底又有5人死亡，村民们醒悟到那包布料已将黑死病从伦敦带到了这个小村。在瘟疫袭来的恐慌中，本地教区长说服村民作出了一个勇气惊人的决定：与外界断绝来往，以免疾病扩散。此举无异于自杀。一年后首次有外人来到此地，他们本来以为会看到一座鬼村，却惊讶地发现，尽管全村350名居民有260人被瘟疫夺去生命，毕竟还有一小部分人活了下来。有一位妇人在一星期内送走了丈夫和6个孩子，自己却从未发病。村里的掘墓人亲手埋葬了几百名死者，却并未受这种致死率100%的疾病影响。这些幸存者接触病原体的机会与死者一样多，是否存在什么遗传因素使他们不易被感染？由于亚姆村从1630年代起就实施死亡登记制度，而且几百年来人口流动较少，历史学家可以根据家谱准确地追踪幸存者的后代。以此为基础，科学家于1996年分析了瘟疫幸存者后代的DNA，发现约14%的人带有一个特别的基因变异，称为CCR5-△32。这个变异并不是第一次被发现，此前不久它已在有关艾滋病病毒（HIV）研究中与人类照面。它阻止HIV进入免疫细胞，使人能抵抗HIV感染。300多年前的瘟疫，与艾滋病这种诞生未久的现代瘟疫，通过这个基因变异产生了奇妙的联系。出血热黑死病不过最近，两名英国科学家又为黑死病这一方增加了新的砝码。鼠疫与CCR5-△32的关系被实验推翻，这并不妨碍利物浦大学的苏珊·斯科特和克里斯托弗·邓肯把黑死病同这个变异联系起来。因为他俩早就提出，黑死病并非通常所认为的腺鼠疫，而是一种由病毒导致的出血热，可能与埃博拉出血热类似。他们曾出版《瘟疫生物学》和《黑死病的回归》等著作，详细阐述有关观点。斯科特和邓肯在2005年3月的《医学遗传学杂志》上报告说，他们建立数学模型，用计算机模拟了欧洲人口变化与上述基因变异频率变化的关系，显示驱动这个变异扩散的压力来自“出血热瘟疫”。而天花只在1 700～1 830年间对欧洲形成较大威胁，其流行时间和频率并没有达到此前研究认为的程度，不可能是造成这个基因变异频率增加的主要因素。斯科特和邓肯告诉记者：“1996年有关（CCR5-△32变异）的成果发表，我们马上就认识到，欧洲的瘟疫促进了这个变异的频率升高。”他们说，“事实上，这其中的推理很明显：△32变异的分布情况与瘟疫在欧洲的分布情况相同，这很好地显示了后者促进了（变异频率）上升，”在谈到欧洲的黑死病瘟疫时，他们说，“我们提出，这些传染病是由一种病毒性出血热导致，后者也使用CCR5受体来进入免疫系统。△32变异为病毒性出血热感染提供了类似的遗传抵抗力。”纸莎草文献的记载显示，公元前1500—前1350年，在法老时代的埃及，尼罗河谷就存在出血热。此后2000多年间，地中海东岸不断大面积暴发出血热。例如公元前700—前450年、公元前250年，美索不达米亚曾发生出血热。据希腊史学家修昔底德的描述，公元前430—前427年雅典瘟疫的症状与黑死病非常相似。“查士丁尼瘟疫”从埃塞俄比亚发源，沿尼罗河谷而下，于公元541年到达叙利亚，然后是小亚细亚、非洲和欧洲，542年抵达君士坦丁堡。它一直持续到公元700年，其间反复暴发，拜占庭历史学家普罗科匹厄斯记载了这场瘟疫的细节，其症状与雅典瘟疫和黑死病都很像。CCR5-△32变异可能出现于2500—3000年前，人类文明早期这些反复暴发的出血热使其频率持续上升，从最初的单个变异达到1347年黑死病袭来之前的1/20 000。然后，经过黑死病的大清洗，其频率增加到了现在约10%的水平。人们一般认为1665—1666年伦敦大瘟疫是黑死病最后的罪行，但斯科特和邓肯说，出血热瘟疫在这以后并没有消失，持续在北欧和俄罗斯活动，直至19世纪，这可以解释为什么现在北欧和俄罗斯人中的变异频率最高。斯科特和邓肯认为，要追溯出血热的来源，要回到人类的摇篮——东非大裂谷的肯尼亚和埃塞俄比亚等地，在那里，人类祖先与动物共生的历史最为悠久。这种病的潜伏期长达37～38天（这与意大利人于14世纪率先发现的40天有效隔离期吻合，而与腺鼠疫的特征不合），即使在中世纪，这么长的时间也足以让感染者将病毒带到很远的地方。如果它在跨国交通非常便利的当代再度暴发，将造成巨大灾难知识点黑死病溯源新解关于黑死病的源头最近有一个新的说法。公元6世纪地球上发生过一次大灾难：由于地球上的农业被完全毁灭，全球爆发了一次灾难性的大饥荒，并最后引发了那场在欧洲大地肆虐、让人们谈之色变的黑死病。据英国媒体2月4日报道，最新的科学研究终于找到了那场大灾难的根源：祸起与地球相撞的一颗小彗星！利用1994年从木星上形成的彗星撞击点上取得的信息，彗星撞地球之后，灰尘就会在巨大的冲击力的作用下，在空气中四处传播，并很快笼罩全球。德里克教授说：“这个时期正好与传染病在欧洲的流行时期巧合。当时欧洲在东罗马帝国的统治之下，人们相信那是黑死病第一次在欧洲出现。”缺少阳光的照射，地球上的生物无法进行光合作用，因此普遍歉收，这在生产力不发达的当时给很多人带来了衣食之忧。由于很多饿死的人尸体就流落街头，再加上人们都食不果腹，身体对疾病的抵抗力很弱，因此黑死病立即在欧洲大陆传播开来。

(一)发病原因自1981年美国报道发现一种能对人免疫系统产生破坏力的反转录病毒后，1983年法国巴斯德研究所Montagnier等首先分离出一株病毒，当时命名为淋巴结病相关病毒(lymphadenopathyassociatedvirus，LAV)。1984年美国Gallo等又从1名获得性免疫缺陷综合征患者活体组织中分离出病毒，命名为嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分离出获得性免疫缺陷综合征相关病毒(ARV)。经鉴定证明这些病毒为同一病毒，归入反转录病毒科。随后于1986年7月被国际病毒分类委员会将其统一命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)，又称艾滋病毒。人类免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在体外淋巴细胞系中培养，属反转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentivirus)。迄今已发现人类免疫缺陷病毒有两型：人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。1.HIV-1起源于中非，扩散到海地、欧洲、北美及全世界，它选择性地侵犯CD4T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群，也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞，是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。(1)HIV-1的形态及结构：电镜下观察HIV-1呈圆形颗粒，直径约110nm。病毒外膜由两层类脂组成，它系新形成的病毒从人的细胞芽生至细胞外时形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主细胞膜的蛋白质。锚定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球状物gp120和三分子的主干gp41组成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41与gp120相连，另一端贯穿病毒包膜。包膜内是呈钝头圆锥形的核，位于中央，核壳蛋白是p24。核内含两条完全相同的单链病毒RNA链、Mg2依赖性反转录酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核壳之间，有一基质蛋白P18，见图1。(2)HIV-1的基因组及其功能：HIV-1病毒基因组长约10kb，两端各有一个称为长末端重复(1ongterminalrepeat，LTR)的RNA序列，长约634bp。LTR含调控HIV基因表达的DNA序列，可控制新病毒产生，能被宿主细胞或HIV的蛋白所触发。HIV-1病毒基因组还含有3个基因，包括3个结构基因和6个调节基因(图2)。3个结构基因是gag、pol和env。gag基因(310～1869bp)编码病毒核心的结构蛋白，产生1个分子量为55×103的前体蛋白(p55)，裂解后成为4个较小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它们共同构成的病毒的核心蛋白结构。pol(1629～4673bp)基因编码一个较大的前体多肽，它包括3个蛋白质产物：蛋白酶p13、反转录酶p66/p51和整合酶p31。env(5781～8369bp)编码一个含糖多肽前体gpl60，后裂解为外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41。6个调节基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它们可编码一些蛋白质，分别控制病毒感染细胞的能力、病毒复制和引起疾病。如：tat(5358～5635bp)基因编码分子量为14×103的蛋白质(p14)，它在转录和转录后水平上调HIV-1的表达。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1复制所必需的，它可促进未拼接的病毒mRNA从细胞核转移到胞质。对结构蛋白有正调控作用，对调节蛋白有负调控作用。缺乏时，gag和env蛋白不能合成。vif(4588～5196bp)编码分子量为23×103的蛋白质(P23)，有了它才能产生具有感染性的病毒体。vpr(5592～5828bp)编码分子量为15×103的蛋白(p15)，它有助于转运病毒整合前复合物到胞核，具有较弱的反转录激活作用，可促进病毒蛋白产生。vpu编码分子量为16×103的蛋白质(p13)，它可能影响着新病毒颗粒的装配和释放。nef(4970～5043bp)基因编码分子量为27×103的蛋白质(p27)，可下调LTR表达，降低HIV-1感染细胞的CD4表达，对HIV复制起负调节作用。根据病毒基因的PCR扩增和序列测定，目前已确定HIV-1有3组13个亚型，即M组的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型，O组的O亚型，和N组的N亚型;HIV-2也有6个亚型，即A、B、C、D、E、F亚型。HIV-1的M组病毒呈全球性流行，O组病毒和HIV-2则多限于非洲的某些局部地区流行。中国流行的主要为HIV-1的A、B、B"亚型、C、E五型，某些流行区还有B/C重组株。(3)HIV-1如何感染细胞及复制：游离的HIV-1遇到CD4细胞时，1个以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合，导致gp120分子内部的构相发生变化，使gp120同时与靶细胞表面的辅助受体结合。该受体又分为CC系统，如CCR2、CCR5等及CXC系统，如CXCR4，通常，gp120与CCR5结合感染巨噬细胞，与CXCR4结合感染T细胞。继之，在gp41的参与下，HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后，病毒核心部分被注入胞质内。尽管CD4T细胞是HIV感染的主要靶细胞，但免疫系统的其他带有或不带有CD4分子的细胞也可被HIV感染，其中单核巨噬细胞能隐藏大量的病毒，成为HIV的贮存仓库。部分CD4T细胞也是一个重要的HIV贮藏库，这些细胞呈一种稳定的、不活跃的形式藏匿HIV。正常的免疫反应能激活这些细胞，导致HIV复制，产生新病毒体。近年的研究发现，HIV-1感染CD4和CCR5巨噬细胞时如果没有树突细胞特异的HIV-1结合蛋白(DC-SIGN)的辅助，则感染不能完成。DC-SIGN是一种分子量为44×103的树突细胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人体后，首先感染DC。这一过程是借助于gpl20于DC-SIGN。的特异性结合来完成的。随后病毒被DC吞噬进入细胞内。DC将外来的病毒抗原加工处理，并将抗原信息提呈给T细胞，激发抗病毒免疫反应。同时，在抗原提呈过程中，DC与T细胞直接接触，也将病毒传递给了T细胞，造成T细胞的感染。在胞质内，HIVRNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA，并以此单链DNA为模板，在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。这个双链DNA既可以游离形式留在胞质内，并转录成HIVRNA;又能移动至胞核内，也可经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA，形成“前病毒”。并长期存在于胞核内，在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIVRNA和mRNA，并被转移至胞质。HIVmRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等，并装配成新的病毒体，以芽生的方式萌出细胞外。共价整合在宿主细胞染色体内的HIV-1前病毒已成为宿主基因组的一部分，它与宿主细胞DNA一起复制，并遗传至子代细胞。因此，整合的前病毒被永远合成到宿主细胞基因组，或隐匿转录，或高水平表达其基因，而产生大量的子代病毒。2.HIV-2是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒。主要限于西非，但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例，我国也有少数病例。最近发现HIV-2有不同株别差异存在。HIV-2的超微结构及细胞嗜性与HIV-1相似。在分子学特性方面，HIV-2与猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，与HIV-1的结构蛋白差异较大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同，仅40%～50%与HIV-1相似，而75%与某些SIV相似。HIV-2基因组也有gag，env和pol三个结构基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(图2)。所不同的是HIV-2没有vpu基因，而是在其中央区有一个vpx基因(病毒蛋白x)，这是HIV-1所没有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性与HIV-1不同，两者的结构蛋白交叉反应最强，而外膜蛋白交叉反应最弱。像HIV-1一样，HIV-2也选择性地侵犯CD4T淋巴细胞，但它的毒力不如HIV-1强。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不强。对热敏感，56℃，30min能灭活。一般消毒剂如70%乙醇、0.2%次氯酸钠、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有机氯溶液等均能灭活病毒。(二)发病机制1.发病原理还不完全清楚，据目前的研究，可能与以下机制有关。(1)HIV感染引起的免疫反应：机体感染HIV的初期，HIV致敏淋巴细胞后，可产生特异性细胞毒性T细胞(CTL)，表达HIV抗原成分的细胞可被CTL破坏，HIV被杀伤或清除;自然杀伤细胞(NK细胞)可在HIV抗体的介导下，通过抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)的作用来破坏表达HIV的细胞。这样免疫反应就可清除血循环中部分感染细胞的HIV，并限制HIV感染新的细胞，使HIV感染者长期处于无症状状态。(2)HIV感染引起的免疫抑制：HIV对CD4细胞(包括辅助性T细胞、单核细胞及巨噬细胞等)有特殊的亲嗜性。HIV借助gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，在gp41的协助下进入细胞内，使细胞受到感染。感染后，辅助性T细胞的功能异常或缺乏，阿地白介素(IL-2)等细胞因子产生减少，对同种异型抗原的反应性减低以及对B细胞的辅助功能减低等。T细胞的数量异常主要是CD4辅助性T细胞的数量减少，当CD4T细胞数量减少至200×106/L以下时，则易发生机会性感染或肿瘤。实验证实B细胞的表面有少量CD4分子表达，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B细胞功能的异常。在感染早期，可出现强烈的多克隆B细胞激活，表现为IgG、IgA水平的升高，循环免疫复合物出现，外周血B细胞增多等;对抗原刺激的抗体反应异常及自身免疫现象;辅助性T细胞功能的缺损可导致持续的B细胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是导致B细胞激活的因素之一。单核巨噬细胞既可通过表面的CD4分子而受感染。与CD4T细胞不同的是巨噬细胞似乎对HIV的致细胞病变作用的耐受性要强些，更多地起到病毒贮存库的作用。另外，巨噬细胞在携带病毒通过血-脑屏障到达中枢神经系统的过程中起了重要的作用。在感染晚期，单核-巨噬细胞的抗原提呈功能受损。在AIDS患者，这些细胞的某些异常可能是细胞在体内慢性激活的结果，例如：IL-2受体表达的增加、IL-1分泌等。这种慢性激活可能与多种因素有关，如：病毒蛋白或细胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等。(3)HIV感染致CD4细胞减少：根据目前了解，其机制可能有以下几种。①免疫反应性损伤：由于HIV感染的主要是CD4T细胞，当HIV感染引起的免疫反应(包括：CTL，ADCC等)持续存在或过强时，即可导致CD4T细胞减少以至耗竭。②HIV的直接致细胞病变作用：HIV感染可通过其直接致细胞病变作用(CPE)，导致细胞死亡。当受染的CD4T细胞的HIV-env基因呈高表达时，通过包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介导，与邻近正常的CD4T细胞融合，形成多核巨细胞即合胞体细胞。合胞体细胞一般在形成后48h内死亡和溶解。胸腺及外周血T细胞前体也可由于HIV感染而不能增殖及补充成熟T细胞群。③细胞凋亡：大量研究证实，HIV及其产物均可诱导产生细胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4T细胞的凋亡率。包膜蛋白通过CD4受体的信号传递诱导T细胞凋亡。通过辅助受体CXCR4的信号传递也可诱导其凋亡，这可能是通过p38依赖的信号传递而触发的。④超抗原效应：推测一个病毒蛋白可能刺激并最终耗竭带有特异T细胞受体的CD4T细胞。⑤无辜伤害：游离的gp120与未感染的CD4T细胞表面的CD4分子结合，使其受免疫攻击，而被无辜伤害。⑥产生减少HIV感染造血干细胞或HIV感染致胸腺功能耗损，而引起CD4T细胞产量减少。(4)HIV抗原变异及毒力变异的影响：由于整合在宿主细胞染色体内的前病毒需借助于宿主细胞的转录和翻译体系进行转录和翻译，因而子代病毒极易发生变异。尤其是病毒的外膜区域。由于HIV-1的复制速度非常快，每天约有1010～1012个病毒释放入血。据估计每10000次转录中有1次错配，则每日约产生107个变异的病毒颗粒。HIV变异株能逃避特异的体液及细胞免疫的攻击。此外，在感染过程中变异株的毒力也在变，毒力不同可能影响疾病的进程及严重性。在感染早期，HIV复制缓慢，不诱生合胞体，系低毒力变异株。而在感染后期，虽然仍无症状，但T细胞数量逐渐减少，且可见到复制快、诱生合胞体的高毒力变异株。(5)其他因素的影响：HIV感染常潜伏多年而不发展成AIDS，却可能在某个时候病情迅速进展，此可能与其他因素的影响有关。在感染的各个阶段于淋巴细胞及单核巨噬细胞内均可见到HIV(通常是低毒力株)复制，但在CD4T细胞染色体组中的前病毒却几乎呈静止状态，因而没有造成T细胞的损伤和耗竭。一旦机体受到某些因素的刺激，如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴细胞及单核-巨噬细胞被激活，其内的前病毒即开始转录和复制，造成大量细胞的损伤和耗竭。此外，遗传的、行为的、环境的因素也可影响发展成AIDS的速度。例如某些MHC单倍型可能较早发生AIDS，这些MHC连锁的基因簇就可能是AIDS发病机制中的一个重要影响因素。因此，推测AIDS的可能发病机制是：当某一个体被HIV感染后，在感染初期，机体对HIV产生了极好的免疫反应，高毒力、高表达HIV克隆被抑制或清除，且由于感染的细胞数量尚少，因而没有造成CD4T细胞数量的明显变化。但隐藏在淋巴细胞、单核巨噬细胞内的HIV变异株和整合的前病毒未受到免疫攻击而潜伏下来。在以后的某一时候，由于某些因素激活这些细胞后，潜伏在细胞内的HIV以及前病毒开始转录和复制，不断产生较高毒力的HIV变异株，在上述致CD4T细胞减少的机制参与下，使CD4T细胞迅速减少及耗竭，导致整个免疫系统崩溃，感染者迅速发展成AIDS患者。2.病理获得性免疫缺陷综合征的病理变化呈多样性、非特异性。主要表现有机会性感染引起的病变，淋巴结病变及中枢神经系统病变。(1)机会性感染和肿瘤：由于严重免疫缺陷而表现出的多种机会性病原体反复重叠感染，组织中病原体繁殖多而炎性反应少。常见有皮肤单纯疱疹、带状疱疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮肤黏膜病变，肺孢子虫感染引起的卡氏肺孢子虫肺炎，巨细胞病毒感染引起的溃疡性结肠炎病变，分枝杆菌属感染引起的肺结核病变，等等。由于严重免疫缺陷，可有卡波齐肉瘤、淋巴瘤或其他全身恶性肿瘤发生。这些机会性感染和肿瘤均可表现为相应的组织病理改变。(2)淋巴结病变：包括反应性病变和肿瘤性病变。①反应性病变：早期多为滤泡增生性淋巴结肿大，主要是淋巴结生发中心发生淋巴滤泡增生、增大、融合。然后是弥漫性淋巴细胞增生，滤泡生发中心模糊不清，大量淋巴细胞浸润，从而成为混有淋巴细胞的免疫母细胞巢。继之为淋巴结纤维性变，正常结构消失，代之以纤维水肿或纤维变，含有浆细胞、免疫母细胞性组织细胞、少量淋巴细胞。②肿瘤性病变：包括卡波齐肉瘤及其他淋巴瘤，意味着病情已发展至获得性免疫缺陷综合征阶段。(3)中枢神经系统病变：HIV常侵犯中枢神经系统，病理变化主要为胶质细胞增生，灶状坏死，血管周围炎性浸润，合胞体形成及脱髓鞘现象等。

【答案】：B（1）核苷酸类逆转录酶抑制剂（NRTIS）拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦、齐多夫定等；去羟肌苷、双脱氧胞苷、司他夫定等由于毒副作用较大，目前已不作为一线治疗方案的选择。（2）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）如奈韦拉平、依非韦伦等。（3）蛋白酶抑制剂（PIS）如洛匹那韦、利托那韦等。（4）膜融合抑制剂（FIS）（5）整合酶链转移抑制剂如拉替洛伟、多替洛伟。（6）CCR5把拮抗剂。

艾滋被治愈，他是第一人 因治白血病治好艾滋 宗禾 2012年07月26日08:55 来源：广州日报 手机看新闻 打印网摘纠错商城分享推荐 字号 被认为是世界上首例艾滋病治愈者的美国人蒂莫西·布朗（如图）24日驳斥了有关他仍携带有艾滋病病毒的报道，并表示治愈艾滋病的感觉“好极了”。 蒂莫西·布朗。 治疗白血病同时治好艾滋病 治愈方式难以复制 本报讯 世界首例确认为艾滋病治愈患者蒂莫西·布朗24日说，那些声称他仍携带艾滋病病毒的报道是错误的,并表示治愈艾滋病的感觉“好极了”。 布朗先前同时患有艾滋病和白血病，他在德国柏林接受治疗，被称为“柏林病人”。经过骨髓移植后，原本几乎被判死刑的布朗奇迹般获得重生。去年6月，经医学检测，布朗体内的艾滋病病毒消失，他由此成为世界首例被确认治愈的艾滋病患者。 第19届世界艾滋病大会本月22日至27日在华盛顿召开。作为特邀嘉宾，布朗出席大会。他说，医生告诉他，“你的艾滋病已经被治愈。” 先前，美国加利福尼亚州一些研究人员称，在布朗体内组织里发现艾滋病病毒的痕迹。但布朗说，任何在他体内的病毒残余都是死亡病毒，不会再复制。 24日是布朗首次面对媒体讲话，虽然看似虚弱，但精力充沛。布朗当天启动了以自己名字命名的抗艾滋病基金会，并希望自己的知名度能够吸引更多捐赠资金，用于艾滋病疗法的研究。他表示，自己是“艾滋病能够治愈的活生生的例子”。 因治白血病治好艾滋 蒂莫西·布朗是一名美国白血病患者，并同时患有艾滋病。2007年他来到柏林找到了胡特医生。胡特医生是一名肿瘤病和血液病专家。胡特说：“当时布朗的状态非常不好，病情正在恶化，几乎已经到了死亡的边缘。”随即，胡特做出一个决定：进行骨髓移植，先治白血病。结果却出人意料，经过3年多的临床观察，这次移植同时治愈了布朗的艾滋病。原来，骨髓捐献者的配型不仅非常吻合，而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。据以往研究发现，这种变异基因只在少数北欧人体内存在。 “真的不敢相信，我们治愈艾滋病的新方法竟然是这样开始的。”6月2日胡特对路透社记者说，“因为布朗患有艾滋病，本以为做完骨髓移植手术他依然会离开这个世界。真的没有想到，他竟然奇迹般地活了下来，还成为世界第一个被治愈的艾滋病病人。现在，他体内已经没有艾滋病病毒了，已经不再吃药。” 不过也有专家表示，像布朗这样的例子很难复制，他的痊愈包括许多因素，比如布朗体内可能存在的某些基因变异正好配合了骨髓干细胞移植疗法，并发挥了抵抗病毒的积极作用。总体看，攻克艾滋病仍然有很长的路要走。 （宗禾） 两种途径 攻克艾滋病 本报讯 科学家打算从两方面寻找攻克艾滋病的良方，一是消灭感染者体内的艾滋病毒，二是“哄骗”机体自我控制病毒。 一般而言，人体内的CCR5基因是艾滋病毒进入细胞的通道。科学家们依据布朗的病情提出设想，那就是借助一种“酶刀”，人为使CCR5基因变异，从而掐断艾滋病毒进入人体的“生命线”。不幸的是，这种形式的干预太复杂、风险大，难以大范围使用。 除了消灭病毒，另一条治愈之路是控制艾滋病毒。在艾滋病毒感染者中有这样一个群体，他们的身体可以控制艾滋病毒，让它们“饿死”。研究人员在《自然》杂志上发表论文，称一种抗淋巴癌药物或许可以激活并干扰在人体免疫系统内“潜伏”的艾滋病毒，使它们“现身”，便于消灭。（宗禾）

【逆转录病毒分类】 按照目前国际病毒分类标准，逆转录病毒科分为7个属： α逆转录病毒属 Alpharetrovirus β逆转录病毒属 Betaretrovirus γ反转录病毒属 Gammaretrovirus δ反转录病毒属 Deltaretrovirus ε反转录病毒属 Epsilonretrovirus 慢病毒属 Lentivirus 泡沫病毒属 Spumavirus 其中的慢病毒属又分为5个组，包括牛慢病毒组、马慢病毒组、猫慢病毒组、羊慢病毒组和人类慢病毒组。HIV在病毒“大家族”中的定位是逆转录病毒科慢病毒属中的人类免疫缺陷病毒组。根据生物学的分类，逆转录病毒可以分为7个属，在这些病毒当中我们最熟悉的是人类免疫综合症（HIV）。HIV在病毒“大家族”中的定位是逆转录病毒科慢病毒属中的人类免疫缺陷病毒组。逆转录病毒科 是一大组含有逆转录酶 的RNA病毒.按其致病作用可分为3个亚科:RNA肿瘤病毒亚科 (Oncovirinae)慢病毒亚科 (Lentivirinae)泡沫病毒亚科 (Spumavirinae) 逆转录病毒的特性:具有包膜,球形,80~120nm,基因组为单正链RNA二聚体病毒核心中有RNA依赖的DNA多聚酶复制通过DNA中间体能整合于宿主细胞的染色体Human immunodeficiency virus,HIV 人类免疫缺陷病毒1981年美国疾病控制中心科学家发现获得性免疫缺陷综合症.1983年法国巴斯德研究所Montagnier等首次从一例慢性淋巴腺病的男性同性恋病人血液中分离到的一株新逆转录病毒,称为淋巴腺病相关病毒(LAV).1984年,美国Gallo等亦从艾滋病人中分离到相似的逆转录病毒,称之为人类嗜T淋巴细胞病毒Ⅲ型 (HTLV-Ⅲ ).1986年,国际病毒分类委员会将LAV , HTLV-Ⅲ 统一命名为人类免疫缺陷病毒.AIDS传播迅速,发病率高,1981年首次报道感染者100万,患者11万,40国家和地区500 31 1602000 1702003 4000 一年新增500万,死亡300万潜伏期半年至五年或更长发病一年,病死率50%, 三年, 90%超级癌症我国第一例爱滋病发现与1985年, 1985年至1988年为传入期1989年至1995年为增长期1996年至今为扩散期目前保守估计爱滋病感染者84万,患者8万,每年以30%的速度递增,2010年将达到1000万.HlV主要有两型: HIV-I,HIV-2两型病毒的核苷酸序列相差超过40%.世界上的艾滋病大多由HIV-l所致;HIV-2只在西非地区性流行.一,生物学性状球形,直径约100~120nm.圆锥状核心中两条相同的正链RNA形成二聚体,并含有多种酶类(逆转录酶,整合酶和蛋白酶).衣壳呈二十面体立体对称.外壳为脂蛋白包膜,嵌有gp120和gp41两种病毒特异性的糖蛋白.形态结构基因组的结构与功能:调节基因:tat rev nef vpr vpu vif结构基因:gag pol envGenomic structure of HIV-1病毒的复制:RNARNA/DNA(-)DNAdsDNA前病毒RNA子代RNAmRNA结构蛋白调节蛋白子代病毒逆转录酶RNA酶H整合HIV - Life HistoryCD4CD4CD4HIVCCR5CCR5chemokineMutant CCR5macrophage病毒易变异:在基因组内的分布是不均匀的,较多集中于包膜糖蛋白env基因和nef调节基因. 根据env基因序列的异同可将目前全球流行的HIV-l分为A,B,C,D,E,F, H和O 8个亚型.培养特性在体外,HIV只感染CD4+T细胞和巨噬细胞新鲜分离的正常人T细胞病人自身分离的T细胞培养某些T细胞株感染后细胞出现不同程度的病变,培养液中可测到逆转录酶活性,而培养细胞中可查到病毒的抗原.动物接种:恒河猴,黑猩猩抵抗力HIV对理化因素的抵抗力较弱.56℃加热30min可被灭活.但病毒在室温下可保存活力达7d.0.2%次氯酸钠,0.1%漂白粉,70%乙醇,50%乙醚,0.3%H2O2,以或0.5%来苏处理5min,对病毒均有灭活作用.二,致病性与免疫性传染源:HIV无症状携带者和艾滋病患者.从其血,精液,阴道分泌物,乳汁,唾液,脑脊髓液,骨髓,皮肤及中枢神经组织等标本中,均可分离到病毒.传播途径主要传播方式有三种:通过同性或异性间的性行为;大约全球70%～ 80%感染者是通过性接触感染上HIV,其中异性间性接触传播占70%以上,而男性同 性恋性接触传播占5%～10% .欧美的研究表明:发生一次没有保护的性交(即未 使用安全套),在男性同性恋中的传染HIV的概率约为1% .而在异性性接触中,男 性传给女性的概率是0.05%～0.15%,女性传给男性的概率是0.03%～0.09%.II 经血液传播输入带HIV的血液或血制品,单次暴露的传 染概率大于90%. 1987年血友病患者,输美国产第VIII因子,日本2000名感染者河南的爱滋病村静脉药隐者共用污染的注射器及针头;单次暴露的传染概率为0.67% .该途径是目前我国HIV传播的主要途径.截至 2000年9月,我国经静脉吸毒感染HIV者占报告总病例数的72.1% . 3 医源性感染单次暴露的传播概率为0.3%～ 0.5% 4 器官或骨髓移植,人工授精(澳大利亚,1983年4位人工授精妇女,接受同一供体)III 母婴传播包括经胎盘,产道或经哺乳等方式引起的传播.临床表现 分为4期:急性期,潜伏期,AIDS相关综合征期及典型AlDS.急性HIV感染期 HIV初次进入机体开始大量复制和扩散,约2~3个月时出现病毒血症.表现类似于急性单核细胞增多症或流感,表现为突发的非特异性病毒感染症状:发热,皮疹,淋巴结肿大,关节痛,肌肉痛,斑丘疹,腹痛,腹泻.症状持续2～3周,自行缓解.大多数病毒以前病毒形式整合于宿主细胞染色体上长期潜伏下来.潜伏期(无症状期)持续6个月至10年或更长.当机体受到各种因素的影响,使潜伏的病毒被激活再次大量增殖引起免疫损伤时才出现临床症状,进入AIDS相关综合征期.血清中HIV抗原消失或处于极低水平,抗HIV阳性.此期不是静止期,更不是安全期,病毒持续增殖,免疫系统渐进性衰退.AlDS相关综合征期 已具备AIDS基本特征:细胞免疫缺陷,但症状较轻.表现为:⑴持续性全身淋巴结肿大;⑵全身症状:发热盗汗,全身倦怠,1/3病人体重减轻10℅以上,周期性低热,皮疹及慢性腹泻等胃肠道症状;⑶各种感染:特殊性或复发性的非致命感染.典型AlDS期 严重细胞免疫缺陷:CD4+TH<200/μl;各种致死性机会感染:卡氏肺囊虫肺炎,白色念珠菌感染,巨细胞病毒感染等;恶性肿瘤:kaposi肉瘤,淋巴瘤.AIDS5年死亡率约为90%,死亡多发生在临床症状出现后的2年内.Kaposi sarcoma of heel艾滋遗孤河南艾滋病村的孩子一患病青年被父母锁家中HIV所致的免疫损害:侵犯CD4+T细胞,引起以CD4+细胞缺损和功能障碍为中心的严重免疫缺陷.CD+4细胞减少,CD+4/CD+8比例倒置.检测特异性抗体 ELISA ,IFA , RIA敏感性高,适用于筛查 WB,作确证试验.【实验室检查】病毒分离抗原检测核酸检测目前尚无满意治疗措施,预防是控制该病的关键进行广泛宣传教育,杜绝吸毒和性滥交,以切断传播途径;建立HIV感染和AIDS的监测网络,掌握流行动态;对供血者进行HIV抗体检查,确保输血及血制品的安全.病人及无症状携带者应注意隔离,避免医源性传播.【防治原则】__ 今年3月25号,西安市中级人民法院开庭审理的一起案件,这原本是一起普通的刑事案件,然而在开庭审理当天却引起陕西省各家媒体的广泛关注,并在陕西省乃至全国都引起了轩然大波,这起案件到底有什么不同寻常的地方呢 如何审理爱滋病犯人 司法实践面临新难题新一代疫苗的必要条件:可靠的安全性产生CTL反应和抗体反应以本地流行毒株组分为主,包含尽可能多的抗原决定簇避免带有可能诱发增强抗体和自身免疫反应的组分难题是病毒包膜蛋白的高度变异性疫苗研究合成肽疫苗重组基因工程疫苗核酸疫苗病毒颗粒样疫苗减毒活疫苗和灭活疫苗抗病毒治疗临床上用于治疗艾滋病的药物分为三类:核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂联合交替使用(三合一)2种HlV逆转录酶抑制剂和1种蛋白酶抑制剂即所谓"鸡尾酒疗法",可有效抑制病毒在体内的复制,因而能减轻病人症状及延长感染者和病人的生命.逆转录病毒是一组含有逆转录酶的RNA病毒.人类免疫缺陷病毒(HIV)HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体HIV属逆转录病毒科,慢病毒属HIV有HIV-1和HIV2两型生物学特性形态结构:球形,RNA病毒,双层衣壳,有包膜HIV的复制HIV的培养:黑猩猩和恒河猴是HIV感染的动物模型抵抗力:不强传染源和传播途径传染源:患者和HIV无症状携带者传染途径性接触血液传播母婴垂直传播致病机制主要侵犯带有CD4分子的细胞(如TH细胞)HIV对CD4+T细胞的损伤CD4+T细胞减少CD8+T细胞相对增多CD4+/CD8+比例倒置HIV造成单核细胞损伤HIV造成神经细胞损伤HIV引起的免疫应答HIV引起的体液免疫与细胞免疫不能有效的清除HIVHIV的免疫逃逸HIV感染导致免疫功能低下HIV整合于细胞染色体HIV变异HIV损害各种免疫细胞微生物学检查HIV抗体检测初筛试验确证试验HIV抗原检测核酸检测防治原则广泛的宣传教育建立检测系统加强检疫切断传播途径治疗:AZT,3TCHIV结构示意图RNAP24衣壳蛋白P14内膜蛋白Gp120Gp41包膜蛋白逆转录酶HIV复制+ssRNA+ssRNA:-ssDNAssDNA:+ssDNA+ssRNAHIV的Gp120与细胞表面的CD4结合病毒包膜与细胞膜融合病毒进入细胞病毒脱壳转译病毒蛋白装配释放HIV复制示意图逆转录病毒 逆转录病毒是RNA病毒，它有三个基因：gag-编码病毒的核心蛋白；pol-编码逆转录酶；env-编码病毒的被膜糖蛋白。有的逆转录病毒还带有癌基因（vonc），即有的逆转录病毒有致癌作用。近年来，已设计构建成一些缺陷型病毒（defective virus）使逆转录病毒成为有用的基因载体，成功地把抗药性基因转入了人体造血前体细胞，并在细胞中表达。Hock等选用了缺失编码病毒外壳蛋白基因的逆转录病毒，因此不能合成自身的外壳，但它有识别外壳蛋白进行包装的信号（一段尚未鉴定的DNA顺序）。用这种缺陷的逆转录病毒去感染某种细胞株，这种细胞株包含有辅助病毒（helper virus）。辅助病毒能合成蛋白外壳，但缺失了识别蛋白外壳进行包装的信号，因此它不能包装成病毒颗粒。当用逆转录病毒感染细胞株后，逆转录病毒的RNA进入辅助病毒的外壳蛋白，成为病毒颗粒。这时把受感染的细胞同骨髓细胞一起培养，包装在辅助病毒外壳蛋白中的逆转录病毒RNA，进入骨髓细胞，病毒DNA插入宿主细胞基因组，基因的活性得到表达。这时，由于骨髓细胞里面没有辅助病毒，所以整合进宿主基因组的逆转录病毒，不再有外壳蛋白可供包装，因此也就无法增殖，而只能被“陷”在宿主基因组中，通过细胞分裂而传给下一代子细胞。

ZFN ZFN，即锌指核糖核酸酶，由一个 DNA 识别域和一个非特异性核酸内切酶构成。DNA 识别域是由一系列 Cys2-His2锌指蛋白（zinc-fingers）串联组成（一般 3~4 个），每个锌指蛋白识别并结合一个特异的三联体碱基。锌指蛋白源自转录调控因子家族（transcription factor family），在真核生物中从酵母到人类广泛存在，形成alpha-beta-beta二级结构。其中alpha螺旋的16氨基酸残基决定锌指的DNA结合特异性，骨架结构保守。对决定DNA结合特异性的氨基酸引入序列的改变可以获得新的DNA结合特异性。多个锌指蛋白可以串联起来形成一个锌指蛋白组识别一段特异的碱基序列，具有很强的特异性和可塑性，很适合用于设计ZFNs。与锌指蛋白组相连的非特异性核酸内切酶来自FokI的C端的96个氨基酸残基组成的DNA剪切域(Kim et al., 1996)。FokI是来自海床黄杆菌的一种限制性内切酶，只在二聚体状态时才有酶切活性(Kim et al., 1994)，每个FokI单体与一个锌指蛋白组相连构成一个ZFN，识别特定的位点，当两个识别位点相距恰当的距离时（6~8 bp），两个单体ZFN相互作用产生酶切功能。从而达到 DNA 定点剪切的目的。 TALEN TALENs中文名是转录激活因子样效应物核酸酶，TALENs是一种可靶向修饰特异DNA序列的酶，它借助于TAL效应子一种由植物细菌分泌的天然蛋白来识别特异性DNA碱基对。TAL效应子可被设计识别和结合所有的目的DNA序列。对TAL效应子附加一个核酸酶就生成了TALENs。TAL效应核酸酶可与DNA结合并在特异位点对DNA链进行切割，从而导入新的遗传物质。相对锌指核酸酶(zinc-finger nuclease, ZFN)而言，TALEN能够靶向更长的基因序列，而且也更容易构建。但是直到现在，人们一直都没有一种低成本的而且公开能够获得的方法来快速地产生大量的TALENs。 CRISPR CRISPR是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除，这是细菌特有的免疫系统。微生物学家10年前就掌握了细菌拥有多种切除外来病毒基因的免疫功能，其中比较典型的模式是依靠一个复合物，该复合物能在一段RNA指导下，定向寻找目标DNA序列，然后将该序列进行切除。许多细菌免疫复合物都相对复杂，其中科学家掌握了对一种蛋白Cas9的操作技术，并先后对多种目标细胞DNA进行切除。以往研究表明，通过这些介入，CRISPR能使基因组更有效地产生变化或突变，效率比TALEN（转录激活因子类感受器核酸酶）等其他基因编辑技术更高。但最近研究发现，虽然CRISPR有许多优点，在人类癌细胞系列中，它也可能产生大量“误伤目标”，尤其是对不希望改变的基因做修改。 三种系统的比较 那么，可能会有人疑问了，既然如此，这三种系统的区别和联系又是什么呢？小编特意从有效性，特异性，载体性及其它四个方面，进行了一个小小的总结。 有效性 在不同的基因位点基因靶向性的有效性都是不同的，并且这也依赖于每种细胞的转染的效率。因此，只能点对点的比较靶向位点，细胞系和转染方法，这样的比较才有意义。基于我们课题组和其他课题组的ZFN和TALENs的靶向效率的实验，我们在细胞系水平上进行了比较，虽然他们可能与不同的突变特征有关。Chen的课题组的最近的研究进行了大规模的体外分析，发现TALENs在使用与上下游相关的序列的时候比ZFNs显著的具有更多的突变产生。另一个组比较了TALENs和CRISPRs在人类ESCs细胞中的情况，观察到，通过用CRISPR更换掉TALENs，在其他方面条件相同的情况下，通过产生更多的基因突变的克隆，本质上提高了效率。最近，功能上重新编码的TALENs（reTALENs）已经得到了发展，并且在人类的iPSCs细胞中的基因编辑的有效性相比较于CRISPR得到了提高。但是这个研究发现，CRISPR比reTALENs能够实现7-8倍的同源重组效率，并且其一定程度的比HE更有效率，挡雨ODN捐赠者进行比较。 特异性 ZFN和TALENs都是作为二聚体发挥作用的，其特异性是由DNA绑定的区域决定的，这个区域在每个剪切位点最多可以识别36bp。然而，在在II型CRISPR系统中的Cas9是由一种RNA引导的核酸，它的特异性是由PAM和PAM上游的20个引导核苷酸决定的。这表明，3"12个碱基的“种子序列”是最关键的，而剩下的8个碱基（非种子序列）甚至PAM序列都是可以错配的。ZFN的特异性由一种不带偏见的全基因组分析进行，并且发现存在频率低，但是可以检测到的脱靶事件的发生，其可以定义为一个高度有限的一部分。已经有研究表明，TALENs有比ZFN更低的细胞毒性和脱靶效率。 基于这个研究，TALENs诱导的CCR5特异性突变在CCR5的对偶基因上发生率是17%，而在高度同源的CCR2位点上只有1%。相反，CCR5特异性的ZFN的活性在这两个位点是相在当的，CCR5位点的突变频率是14%，而CCR2的是12%。几个研究也报告了，CRISPR/Cas系统在细胞毒性评价或者DSB诱导的检测（即，H2AX免疫染色）中都没有明显的脱靶现象。然而，最近的研究发现，CRISPR诱导的靶向不同的人类细胞的基因出现了显著的脱靶现象。例如，靶向CCR5的CRSIPR/Cas9系统偶到的在CCR2上的脱靶切除的突变率为5-20%，这是非常接近之前讨论的CCR5靶向的ZFN诱导的突变率。三个其他的小组利用更系统的方法在人类细胞中评估了CRISPR的脱靶活性，其结果表明CRISPR可能能够发生目标不匹配，从而在预测的脱靶位点上引入微缺失或者插入（插入缺失）。此外，靶向位点的定位和内涵能够显著的影响gRNA识别他们的靶向目标，而在基因组序列中的“脱靶序列”也是一样的。已经有报告说，脱靶效应能够通过小心的控制Cas9的mRNA的浓度来克服。此外，在基因编辑的时候使用配对的Cas9的切口酶已经表明能够显著的减少至少1500倍的脱靶活性。 病毒为基础的传递 ZFN基因可以通过慢病毒和腺病毒进行传递。当前，ZFNs导入体细胞是通过共转染两个慢病毒载体，每个载体编码一个功能性异源二聚体对的一个单体。相反，腺病毒，但不是基于HIV的慢病毒，载体使用与TALEN的基因的传递，因为TALENs的大尺寸和TALE重复序列的种应用。Cas9也是一个较大的基因，并且其酶促死的版本也可以通过慢病毒进行传递，虽然也盛行的Cas9的稳定的表达对于细胞的毒性依然是不清楚的。 其他方面 ZFNs和TALENs都能够在切割时产生粘性末端，因此可以使用标签绑定，如果具有互补突出部分的双链寡聚核苷酸（dsODN）是可以进行预测的。ZFNs和TALENs都可以在捐赠的质粒的基因组中引入同一个核酸靶向位点来实现。ZFNs和TALENs通过采取同源二聚体的方式从而获得优势，绑定门通过设计实现了重组（Ob-LiGaRe）。这种方法在使用的质粒中倒置了两半的核酸酶的结合位点，这是在没有改变接头区的方向实现的，因此通过相同的ZFN/TALEN碱基对能够阻止连接产物的消化。因为CRISPR产生了一个非粘性末端，直接连接会遇到挑战。最近的文章表明，具有Cas9n的gRNAs的碱基对能够诱导具有徒步部分的DSBs，并且促进dsODN的高效率的NHEJ介导的插入。虽然至今还没有出版，但是进入的转基因大小的DNA能够通过引入在目标质粒的CRISPR/Cas9靶向位点的具有CRISPR/Cas的基因组使用。CRISPR/Cas系统相比较于ZFNs和TALENs具有几个优势，例如易于构建，花费低，并且产物具有可扩展性，并且能够用于多个靶向基因组位点。

(一)发病原因自1981年美国报道发现一种能对人免疫系统产生破坏力的反转录病毒后，1983年法国巴斯德研究所Montagnier等首先分离出一株病毒，当时命名为淋巴结病相关病毒(lymphadenopathyassociatedvirus，LAV)。1984年美国Gallo等又从1名获得性免疫缺陷综合征患者活体组织中分离出病毒，命名为嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分离出获得性免疫缺陷综合征相关病毒(ARV)。经鉴定证明这些病毒为同一病毒，归入反转录病毒科。随后于1986年7月被国际病毒分类委员会将其统一命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)，又称艾滋病毒。人类免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在体外淋巴细胞系中培养，属反转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentivirus)。迄今已发现人类免疫缺陷病毒有两型：人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。1.HIV-1起源于中非，扩散到海地、欧洲、北美及全世界，它选择性地侵犯CD4T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群，也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞，是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。(1)HIV-1的形态及结构：电镜下观察HIV-1呈圆形颗粒，直径约110nm。病毒外膜由两层类脂组成，它系新形成的病毒从人的细胞芽生至细胞外时形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主细胞膜的蛋白质。锚定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球状物gp120和三分子的主干gp41组成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41与gp120相连，另一端贯穿病毒包膜。包膜内是呈钝头圆锥形的核，位于中央，核壳蛋白是p24。核内含两条完全相同的单链病毒RNA链、Mg2依赖性反转录酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核壳之间，有一基质蛋白P18，见图1。(2)HIV-1的基因组及其功能：HIV-1病毒基因组长约10kb，两端各有一个称为长末端重复(1ongterminalrepeat，LTR)的RNA序列，长约634bp。LTR含调控HIV基因表达的DNA序列，可控制新病毒产生，能被宿主细胞或HIV的蛋白所触发。HIV-1病毒基因组还含有3个基因，包括3个结构基因和6个调节基因(图2)。3个结构基因是gag、pol和env。gag基因(310～1869bp)编码病毒核心的结构蛋白，产生1个分子量为55×103的前体蛋白(p55)，裂解后成为4个较小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它们共同构成的病毒的核心蛋白结构。pol(1629～4673bp)基因编码一个较大的前体多肽，它包括3个蛋白质产物：蛋白酶p13、反转录酶p66/p51和整合酶p31。env(5781～8369bp)编码一个含糖多肽前体gpl60，后裂解为外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41。6个调节基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它们可编码一些蛋白质，分别控制病毒感染细胞的能力、病毒复制和引起疾病。如：tat(5358～5635bp)基因编码分子量为14×103的蛋白质(p14)，它在转录和转录后水平上调HIV-1的表达。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1复制所必需的，它可促进未拼接的病毒mRNA从细胞核转移到胞质。对结构蛋白有正调控作用，对调节蛋白有负调控作用。缺乏时，gag和env蛋白不能合成。vif(4588～5196bp)编码分子量为23×103的蛋白质(P23)，有了它才能产生具有感染性的病毒体。vpr(5592～5828bp)编码分子量为15×103的蛋白(p15)，它有助于转运病毒整合前复合物到胞核，具有较弱的反转录激活作用，可促进病毒蛋白产生。vpu编码分子量为16×103的蛋白质(p13)，它可能影响着新病毒颗粒的装配和释放。nef(4970～5043bp)基因编码分子量为27×103的蛋白质(p27)，可下调LTR表达，降低HIV-1感染细胞的CD4表达，对HIV复制起负调节作用。根据病毒基因的PCR扩增和序列测定，目前已确定HIV-1有3组13个亚型，即M组的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型，O组的O亚型，和N组的N亚型;HIV-2也有6个亚型，即A、B、C、D、E、F亚型。HIV-1的M组病毒呈全球性流行，O组病毒和HIV-2则多限于非洲的某些局部地区流行。中国流行的主要为HIV-1的A、B、B"亚型、C、E五型，某些流行区还有B/C重组株。(3)HIV-1如何感染细胞及复制：游离的HIV-1遇到CD4细胞时，1个以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合，导致gp120分子内部的构相发生变化，使gp120同时与靶细胞表面的辅助受体结合。该受体又分为CC系统，如CCR2、CCR5等及CXC系统，如CXCR4，通常，gp120与CCR5结合感染巨噬细胞，与CXCR4结合感染T细胞。继之，在gp41的参与下，HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后，病毒核心部分被注入胞质内。尽管CD4T细胞是HIV感染的主要靶细胞，但免疫系统的其他带有或不带有CD4分子的细胞也可被HIV感染，其中单核巨噬细胞能隐藏大量的病毒，成为HIV的贮存仓库。部分CD4T细胞也是一个重要的HIV贮藏库，这些细胞呈一种稳定的、不活跃的形式藏匿HIV。正常的免疫反应能激活这些细胞，导致HIV复制，产生新病毒体。近年的研究发现，HIV-1感染CD4和CCR5巨噬细胞时如果没有树突细胞特异的HIV-1结合蛋白(DC-SIGN)的辅助，则感染不能完成。DC-SIGN是一种分子量为44×103的树突细胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人体后，首先感染DC。这一过程是借助于gpl20于DC-SIGN。的特异性结合来完成的。随后病毒被DC吞噬进入细胞内。DC将外来的病毒抗原加工处理，并将抗原信息提呈给T细胞，激发抗病毒免疫反应。同时，在抗原提呈过程中，DC与T细胞直接接触，也将病毒传递给了T细胞，造成T细胞的感染。在胞质内，HIVRNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA，并以此单链DNA为模板，在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。这个双链DNA既可以游离形式留在胞质内，并转录成HIVRNA;又能移动至胞核内，也可经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA，形成“前病毒”。并长期存在于胞核内，在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIVRNA和mRNA，并被转移至胞质。HIVmRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等，并装配成新的病毒体，以芽生的方式萌出细胞外。共价整合在宿主细胞染色体内的HIV-1前病毒已成为宿主基因组的一部分，它与宿主细胞DNA一起复制，并遗传至子代细胞。因此，整合的前病毒被永远合成到宿主细胞基因组，或隐匿转录，或高水平表达其基因，而产生大量的子代病毒。2.HIV-2是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒。主要限于西非，但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例，我国也有少数病例。最近发现HIV-2有不同株别差异存在。HIV-2的超微结构及细胞嗜性与HIV-1相似。在分子学特性方面，HIV-2与猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，与HIV-1的结构蛋白差异较大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同，仅40%～50%与HIV-1相似，而75%与某些SIV相似。HIV-2基因组也有gag，env和pol三个结构基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(图2)。所不同的是HIV-2没有vpu基因，而是在其中央区有一个vpx基因(病毒蛋白x)，这是HIV-1所没有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性与HIV-1不同，两者的结构蛋白交叉反应最强，而外膜蛋白交叉反应最弱。像HIV-1一样，HIV-2也选择性地侵犯CD4T淋巴细胞，但它的毒力不如HIV-1强。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不强。对热敏感，56℃，30min能灭活。一般消毒剂如70%乙醇、0.2%次氯酸钠、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有机氯溶液等均能灭活病毒。(二)发病机制1.发病原理还不完全清楚，据目前的研究，可能与以下机制有关。(1)HIV感染引起的免疫反应：机体感染HIV的初期，HIV致敏淋巴细胞后，可产生特异性细胞毒性T细胞(CTL)，表达HIV抗原成分的细胞可被CTL破坏，HIV被杀伤或清除;自然杀伤细胞(NK细胞)可在HIV抗体的介导下，通过抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)的作用来破坏表达HIV的细胞。这样免疫反应就可清除血循环中部分感染细胞的HIV，并限制HIV感染新的细胞，使HIV感染者长期处于无症状状态。(2)HIV感染引起的免疫抑制：HIV对CD4细胞(包括辅助性T细胞、单核细胞及巨噬细胞等)有特殊的亲嗜性。HIV借助gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，在gp41的协助下进入细胞内，使细胞受到感染。感染后，辅助性T细胞的功能异常或缺乏，阿地白介素(IL-2)等细胞因子产生减少，对同种异型抗原的反应性减低以及对B细胞的辅助功能减低等。T细胞的数量异常主要是CD4辅助性T细胞的数量减少，当CD4T细胞数量减少至200×106/L以下时，则易发生机会性感染或肿瘤。实验证实B细胞的表面有少量CD4分子表达，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B细胞功能的异常。在感染早期，可出现强烈的多克隆B细胞激活，表现为IgG、IgA水平的升高，循环免疫复合物出现，外周血B细胞增多等;对抗原刺激的抗体反应异常及自身免疫现象;辅助性T细胞功能的缺损可导致持续的B细胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是导致B细胞激活的因素之一。单核巨噬细胞既可通过表面的CD4分子而受感染。与CD4T细胞不同的是巨噬细胞似乎对HIV的致细胞病变作用的耐受性要强些，更多地起到病毒贮存库的作用。另外，巨噬细胞在携带病毒通过血-脑屏障到达中枢神经系统的过程中起了重要的作用。在感染晚期，单核-巨噬细胞的抗原提呈功能受损。在AIDS患者，这些细胞的某些异常可能是细胞在体内慢性激活的结果，例如：IL-2受体表达的增加、IL-1分泌等。这种慢性激活可能与多种因素有关，如：病毒蛋白或细胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等。(3)HIV感染致CD4细胞减少：根据目前了解，其机制可能有以下几种。①免疫反应性损伤：由于HIV感染的主要是CD4T细胞，当HIV感染引起的免疫反应(包括：CTL，ADCC等)持续存在或过强时，即可导致CD4T细胞减少以至耗竭。②HIV的直接致细胞病变作用：HIV感染可通过其直接致细胞病变作用(CPE)，导致细胞死亡。当受染的CD4T细胞的HIV-env基因呈高表达时，通过包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介导，与邻近正常的CD4T细胞融合，形成多核巨细胞即合胞体细胞。合胞体细胞一般在形成后48h内死亡和溶解。胸腺及外周血T细胞前体也可由于HIV感染而不能增殖及补充成熟T细胞群。③细胞凋亡：大量研究证实，HIV及其产物均可诱导产生细胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4T细胞的凋亡率。包膜蛋白通过CD4受体的信号传递诱导T细胞凋亡。通过辅助受体CXCR4的信号传递也可诱导其凋亡，这可能是通过p38依赖的信号传递而触发的。④超抗原效应：推测一个病毒蛋白可能刺激并最终耗竭带有特异T细胞受体的CD4T细胞。⑤无辜伤害：游离的gp120与未感染的CD4T细胞表面的CD4分子结合，使其受免疫攻击，而被无辜伤害。⑥产生减少HIV感染造血干细胞或HIV感染致胸腺功能耗损，而引起CD4T细胞产量减少。(4)HIV抗原变异及毒力变异的影响：由于整合在宿主细胞染色体内的前病毒需借助于宿主细胞的转录和翻译体系进行转录和翻译，因而子代病毒极易发生变异。尤其是病毒的外膜区域。由于HIV-1的复制速度非常快，每天约有1010～1012个病毒释放入血。据估计每10000次转录中有1次错配，则每日约产生107个变异的病毒颗粒。HIV变异株能逃避特异的体液及细胞免疫的攻击。此外，在感染过程中变异株的毒力也在变，毒力不同可能影响疾病的进程及严重性。在感染早期，HIV复制缓慢，不诱生合胞体，系低毒力变异株。而在感染后期，虽然仍无症状，但T细胞数量逐渐减少，且可见到复制快、诱生合胞体的高毒力变异株。(5)其他因素的影响：HIV感染常潜伏多年而不发展成AIDS，却可能在某个时候病情迅速进展，此可能与其他因素的影响有关。在感染的各个阶段于淋巴细胞及单核巨噬细胞内均可见到HIV(通常是低毒力株)复制，但在CD4T细胞染色体组中的前病毒却几乎呈静止状态，因而没有造成T细胞的损伤和耗竭。一旦机体受到某些因素的刺激，如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴细胞及单核-巨噬细胞被激活，其内的前病毒即开始转录和复制，造成大量细胞的损伤和耗竭。此外，遗传的、行为的、环境的因素也可影响发展成AIDS的速度。例如某些MHC单倍型可能较早发生AIDS，这些MHC连锁的基因簇就可能是AIDS发病机制中的一个重要影响因素。因此，推测AIDS的可能发病机制是：当某一个体被HIV感染后，在感染初期，机体对HIV产生了极好的免疫反应，高毒力、高表达HIV克隆被抑制或清除，且由于感染的细胞数量尚少，因而没有造成CD4T细胞数量的明显变化。但隐藏在淋巴细胞、单核巨噬细胞内的HIV变异株和整合的前病毒未受到免疫攻击而潜伏下来。在以后的某一时候，由于某些因素激活这些细胞后，潜伏在细胞内的HIV以及前病毒开始转录和复制，不断产生较高毒力的HIV变异株，在上述致CD4T细胞减少的机制参与下，使CD4T细胞迅速减少及耗竭，导致整个免疫系统崩溃，感染者迅速发展成AIDS患者。2.病理获得性免疫缺陷综合征的病理变化呈多样性、非特异性。主要表现有机会性感染引起的病变，淋巴结病变及中枢神经系统病变。(1)机会性感染和肿瘤：由于严重免疫缺陷而表现出的多种机会性病原体反复重叠感染，组织中病原体繁殖多而炎性反应少。常见有皮肤单纯疱疹、带状疱疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮肤黏膜病变，肺孢子虫感染引起的卡氏肺孢子虫肺炎，巨细胞病毒感染引起的溃疡性结肠炎病变，分枝杆菌属感染引起的肺结核病变，等等。由于严重免疫缺陷，可有卡波齐肉瘤、淋巴瘤或其他全身恶性肿瘤发生。这些机会性感染和肿瘤均可表现为相应的组织病理改变。(2)淋巴结病变：包括反应性病变和肿瘤性病变。①反应性病变：早期多为滤泡增生性淋巴结肿大，主要是淋巴结生发中心发生淋巴滤泡增生、增大、融合。然后是弥漫性淋巴细胞增生，滤泡生发中心模糊不清，大量淋巴细胞浸润，从而成为混有淋巴细胞的免疫母细胞巢。继之为淋巴结纤维性变，正常结构消失，代之以纤维水肿或纤维变，含有浆细胞、免疫母细胞性组织细胞、少量淋巴细胞。②肿瘤性病变：包括卡波齐肉瘤及其他淋巴瘤，意味着病情已发展至获得性免疫缺陷综合征阶段。(3)中枢神经系统病变：HIV常侵犯中枢神经系统，病理变化主要为胶质细胞增生，灶状坏死，血管周围炎性浸润，合胞体形成及脱髓鞘现象等。