CCR5

有啊，这个是人就有，除非突变了。

CCR5 主要表达在T细胞，巨噬细胞，树突状细胞以及小神经胶质细胞CXCR4低表达于淋巴细胞HIV主要感染T细胞

为什么不能敲除ccr5基因 这样hiv不就不能复制了HIV属逆转录病毒科慢病毒属。为逆转录RNA病毒。形状为圆形或杆状，直径100～140nm.1.HIV的结构蛋白：①包膜蛋白：含外膜蛋白和跨膜蛋白，信号肽。②核心蛋白：在细胞内合成，包括p24、pl7和pl2三种结构蛋白、RNA逆转录酶、蛋白酶和整合酶。2.HlV基因组：基因组为两条相同的RNA单链，每条单链含有9749核酸，由结构基因和调节基因等组成。结构基因有3个：（1）gag基因（群抗原基因）、编码核心蛋白p24.（2）pol基因（多聚酶基因）、编码核心多聚酶医学考试网搜集整理。（3）env基因（外膜蛋白基因）、编码外膜蛋白gpl20和gp41.结构基因主要编码核心蛋白、多聚酶和外膜蛋白。调节基因3个：（1）tat基因（反式激活因子）、对HIV基因起正调控作用。（2）rev基因（病毒蛋白表达调节因子）、增加gag和env基因对结构蛋白的表达。（3）nef基因（负因子）、有抑制HⅣ增殖作用。调节基因主要通过调节蛋白作用于病毒基因组或其mRNA的某一段序列上。还有4个基因：（1）vif基因（病毒感染因子）、在一些细胞因子协同下，促进HIV在细胞内复制。（2）vpr基因（R蛋白）、能使HIV在巨噬细胞中增殖。（3）vpu基因（u蛋白）、促进HIV-1从细胞膜上释放，仅在HIV-l中。（4）vpx基因（X蛋白）、是HIV-2在淋巴细胞和巨噬细胞增殖进所必需，能促进病毒粒子的形成，仅存在于HIV-2中。HIV有两型：HIV-1：为常见。HIV-2：主要在西非，我国亦有发现。

CCR5作为HIV?1受体拮抗剂的理想靶点，其拮抗剂药物抑制R5嗜性的HIV?1感染细胞的机制是，它们与CCR5结合后，使CCR5构象发生变化不利于gp120的识别或者导致CCR5的内源化作用（internalization），阻断了HIV?1与细胞包膜蛋白结合，导致HIV?1与CCR5在细胞表面结合的数量减少，从而起到抗感染作用。同时，有些学者担忧靶向于CCR5辅助受体的抗病毒治疗是否会加快R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的转变。在体外实验中显示，除了一种耐药株产生嗜性转换外，大部分对CCR5拮抗剂产生耐药的HIV?1突变株仍然保持原先的辅助受体嗜性。而且临床上有限的数据积累亦显示，已开发的CCR5拮抗剂在临床试验中还未发现有加快耐药株嗜性转换的病例。因此，CCR5拮抗剂的应用是不会加剧病情的恶化反应。目前，主要的CCR5受体拮抗剂有以下几种。 β趋化因子（RANTES，MIP?1α及MIP?1β）作为CCR5的天然配体是HIV?1受体当然的拮抗剂，在一定程度上可以保护细胞免受HIV?1的感染，其主要作用机制是诱导了CCR5的内吞作用（endocytosis）。然而，由于天然趋化因子具有半衰期短（<10min）以及潜在的炎症应答作用，它们作为拮抗剂药物并不是很合适。也有报道显示，高浓度的CC?趋化因子能够减缓病情的恶化，但是Marozsan等研究人员同时也发现高浓度的CC?趋化因子也可通过活化细胞而增强HIV?1的感染。而且Mosier等人发现CC?趋化因子也可促进R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的转换以致病情加剧。因此与天然的配体相比，趋化因子衍生物通过不诱导信号通路而使受体内化的方式阻断相应的受体表位而更具优越性。RANTES（3?68）是缺失了RANTES的N?末端2个氨基酸残基的CCR5拮抗剂，具有抑制R5嗜性HIV?1侵入的活性[14]；RANTES（9?68）是缺失了RANTES的N?末端8个氨基酸残基的CCR5拮抗剂，但是相比于RANTES（3?68）的抑制活性较低；AOP（氨基氧戊烷）?RANTES是通过将AOP基团偶联到RANTES的氨基末端得到的一个很强的CCR5拮抗剂，在AOP?RANTES的作用下，CCR5被修饰后内吞，细胞表面的表达量不可逆地减少，因此具有抑制R5病毒株感染的作用，并且没有诱导趋化的功能[15]。此外，以RANTES为基础的修饰衍生物还有（NNY）?RANTES，Met?RANTES，PSC?RANTES。其中以PSC?RANTES的特异性阻断R5HIV?1的作用最强，其抗病毒能力是AOP?RANTES的50倍左右[16]。Lederman等[17]利用嵌合性猿/人免疫缺陷病毒SHIVSF162（R5嗜性）进行研究的结果证实，PSC?RANTES能有效地防止HIV通过阴道途径传播。几乎所有的RANTES修饰衍生物均具有使CCR5受体内源化并下调细胞表面的CCR5表达量的作用，从而达到潜在的抗病毒活性。LD78β（CCL3L1）是MIP?1α的同种型，两者的区别是仅有3个氨基酸不同，但是诱导细胞内Ca2+释放及增强细胞趋化作用的能力远强于MIP?1α和RANTES，它能特异性地与CCR5结合，可以下调CCR5在人类单核细胞和巨噬细胞上的表达，抑制R5病毒株的感染，编码CCL3L1的基因拷贝数的多少影响细胞对HIV的易感性，拷贝数越少，细胞的病毒感染率越高[18]；而此后研发的AOP?LD78β具有比AOP?RANTES高10倍的抑制病毒入侵活性，因此可能是最有效的趋化因子衍生物[19]。2002年又发现，HCC?1（人类CC趋化因子1）的蛋白水解产物HCC?1[9?74]作用于CCR5的EL2，它可以促进T淋巴母细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞的趋化作用和Ca2+释放，同时也能介导CCR5内吞作用。荧光细胞活性实验显示，HCC?1[9?74]能使CCR5在细胞表面的表达量下降75%，并且高浓度的HCC?1[9?74]具有很强的抗HIV?1的活性[20]。vMIP?I，vMIP?II及vMIP?III是由人疱疹病毒8（humanherpesvirus8，HHV?8）编码的病毒性趋化因子，它们与巨噬炎症因子（MIP?1α）有25%～40%个氨基酸的相似性，与炎症免疫应答相关。Boshoff等人于1997年在Science发表研究显示，vMIP?I和vMIP?II均具有拮抗HIV?1入侵有关的辅助受体的作用。其中，vMIP?I主要作为CCR8的显效剂，但Willey等人研究发现vMIP?I也可在辅助受体缺失或被封闭的情况下抑制HIV?1病毒的入侵；vMIP?II可以与CC和CXC趋化因子受体作用并抑制由CCR1，CCR2，CCR5，CCR8，CXCR4和XCR1介导的HIV?1入侵[21]，可阻断正常血流状态下人微静脉内皮固定的RANTES诱导的单核细胞和Th1的牢固粘附和跨膜移动；而vMIP?III主要作为XCR1的显效剂发挥作用[21]。 目前以非肽类小分子化合物CCR5拮抗剂的研究占居主导地位，这类小分子拮抗剂不具有潜在的炎症应答效应，并且具有比生产小分子蛋白成本低，可通过静脉注射方式给药的优势，但是它也具有不能下调受体表达的缺点。非肽类小分子化合物CCR5拮抗剂的抑制效果还与细胞的类型和细胞表面的CCR5浓度相关[22]。非肽类小分子化合物拮抗剂主要有TAK?779，TAK?220，TAK?652，SCH?351125（SCH?C），SCH?417690（SCH?D），GW873140，maraviroc（UK?427875），NIBR?1282和AMD3451等几种。在小分子CCR5拮抗剂的研究中，许多生物制药公司参与了进来。TAK?779是日本Takeda公司研发的第一种CCR5小分子拮抗剂，主要用于以CCR5为靶点的抗HIV药物研究。它属于季铵衍生物，可以阻断膜融合阶段gp120与CCR5的结合，其作用位点在受体的细胞外侧面，跨膜α螺旋1，2，3，7形成的袋状结构内，这说明CCR5的跨膜结构域同样是拮抗剂可以选择的位点[23]。临床研究表明，TAK?779有很强的CCR5拮抗作用，可阻止CCR5介导的钙离子信号传导；它还能抑制利用CCR5进行膜融合的R5型HIV?1在外周血单个核细胞（PBMC）中的增殖，从而起到抗HIV?1的作用。但是由于它的可变抗病毒活性和低效的口服生物有效性，它并不是一种好的抗HIV?1药物。此外，基于TAK?779的其它两种小分子拮抗剂有TAK?220和TAK?652，它们均具有较强的生物学活性，其中TAK?652已进入临床Ⅰ期试验[24]。而吡咯烷类化合物TAK?220[25]，它能与CCR5上的4，5，6跨膜区结合，只抑制RANTES和MIP?1α与CCR5结合，不抑制MIP?1β与CCR5作用，选择性高，在小鼠和猴中的口服利用度分别为9．5%和28．5%，而且药代动力学性质很好，在小鼠淋巴液中的浓度是在其血浆中的2倍，现也已进入Ⅰ期临床研究。SCH?351125（SCH?C）是小分子肟哌啶类化合物，是高特异性的CCR5拮抗剂，对CCR5有很高的亲和性，它与CCR5的1，2，3，7跨膜区结合从而改变CCR5胞外区的构象，本身并不诱导Ca2+释放，但可以有效地拮抗RANTES的诱导作用，啮齿类和灵长类动物的体内实验表明，SCH?351125的口服生物利用度为50%～60%，血浆半衰期为5～6h，R5病毒株的复制显著减少，它是第一个进入临床的小分子CCR5拮抗剂。SCH?351125进入Ⅰ期临床试验后，发现在高浓度时有延长心脏QT间期的副作用，因此对SCH?351125进行结构改造后得到一系列化合物，如基于SCH?351125的衍生物小分子拮抗剂SCH?417690（SCH?D），它们具有比SCH?351125高10倍的拮抗活性。目前由Schering Plough公司开发的SCH?417690已进入了临床Ⅲ期试验[26]。体外活性实验证明，SCH?417690具有比SCH?351125更强的活性（大约10倍的生物活性），且无心血管反应。SCH?417690具有很好的药物动力学特性，100%的生物药效率，84%的药物结合率，而且不会引起对肝脏酶类的抑制反应。SCH?417690是趋化因子RANTES的一种拮抗剂，当二者同时存在时会相互干扰对方的结合活性[27]。AMD3451属于CCR5/CXCR4的拮抗剂，是第一个对CCR5与CXCR4受体都进行拮抗的小分子抑制剂。研究显示，AMD3451对R5嗜性、X4嗜性及R5/X4嗜性的细胞均具有较强的抗病毒活性。它能抑制CXCR4受体的配体因子SDF?1和CCR5的配体因子RANTES引发的胞内Ca2+信号传到作用[28]。NIBR?1282是一种CCR5的新型拮抗剂，动物实验显示，此拮抗剂具有良好的口服活性，并且在10mmol/L的高剂量下对心脏也不会产生不利的的影响[29]。GW873140作为一种新的螺环二酮哌啶类小分子拮抗剂，是由GSK公司开发的。此拮抗剂能有效阻断gp120/CCR5复合体的形成，以及具有对HIV?1很强的抑制活性。药物代谢动力学实验显示，在啮齿类动物中，GW873140具有较好的口服有效性[30]。但是2005年Nichols等发现GW873140具有严重的肝毒性反应而停止了其Ⅲ期临床研究。另一种有效的小分子拮抗剂maraviroc是由Pfizer公司开发的萘啶酰胺类化合物，本品可口服，吸收快，通常在口服后0．5～4h内达到最高血药浓度，目前是唯一被FDA批准上市的CCR5拮抗剂。在 对小分子非肽类CCR5拮抗剂的研究开发过程中，研究者们发现一些基团的有效添加或修饰将会极大地增强药物抑制活性及吸收率。如Masaki[31]发现，在含有2?吡啶基团的硫氧化合物中，其间的咪唑基团对于增强抑制活性十分重要。并且经过进一步的化学修饰后，如以咪唑基团或1，2，4?三咪唑基团代替吡啶基团将会增强拮抗剂的结合活性。而像1999年诞生的第一支非肽类小分子CCR5拮抗剂TAK?779，它具有低的口服吸收率的缺点，这是由于部分四价的铵根离子的结构只适于皮下注射，但是改进三价铵盐衍生物的化学修饰方式以代替四价铵盐将极大提高口服的效率。此外，由于此药物中铵盐的组成可能是导致严重副作用的主要原因，科学家通过将无铵盐结构组成的TAK?779和金纳米粒子结合起来的方法进行了有关的实验，从而消除铵盐的负影响，实验证实这一结合不仅加大了此药物阻止HIV病毒感染实验室培育的白血球的能力，还消除了此药物的副作用[32]。Shankaran也发现，小分子杂环上的合适替代基团和乙酸侧链上的烷基取代基将增加小分子拮抗剂的抗病毒活力。Shinichi[33]也发现，小分子化合物中的极性基团是拮抗剂与辅助受体高效结合所必需的。在对小分子拮抗剂结合模式的研究中发现，不同的拮抗剂与CCR5的结合部位并不相同。而且，不同HIV?1病毒株对不同小分子拮抗剂的敏感性也不一样。结合于CCR5跨膜区的不同小分子化合物将非竞争性地阻断gp120与CCR5的结合。小分子抑制剂通过插入CCR5跨膜区并与之结合而影响了CCR5的H3和H6跨膜螺旋区域的位移，而此螺旋区域恰是CCR5活性所必须的部位[34]。这就势必会影响CC?趋化因子的结合作用，对此现象的一种解释是拮抗剂深入与跨膜区域的结合可能阻断了趋化因子的N?末端与CCR5的作用，另一个解释是拮抗剂与CCR5的深入结合诱导了CCR5的构象变化而不利于趋化因子的结合[35]。因此，为了保留CCR5天然趋化因子的生理活性，设计的小分子拮抗剂应该避免深入插进CCR5的跨膜螺旋束而导致CCR5活性的丧失。 CCR5存在多种构象及可变性，从构象上的多种变化上看，CCR5的膜外具有一个N?末端及三个胞外环，它可以为单克隆抗体提供多个抗原表位的识别位点，因此CCR5mAbs可以识别CCR5上的多种不同的结合表位[36]。研究表明，CCR5的单克隆抗体与不同的受体表位结合且能产生不同的抑制效应。尽管已有多种CCR5mAbs被报道，已知的单克隆抗体类的CCR5拮抗剂主要有PRO140，mAb004，2D7，3A9，ROAb12，ROAb13，ROAb14，ROAb18和CCR?02等，但是具有有效的抗病毒活性的单克隆抗体却相当少。其中仅PRO140与mAb004具备较强的抗病毒活性，目前正处于临床Ⅰ期试验阶段。而2D7正处于前期临床开发阶段[37]。CCR5mAbs作为拮抗剂，它具有人体对药物的不适应性，潜在的过敏反应，不能使辅助受体内源化，易产生耐药株及中和抗?抗体的缺点，但是它也具有高靶向专一性，较长的胞质半衰期，利用了不同的代谢途径，不会干扰小分子拮抗剂的结合等优势。几乎所有的小分子拮抗剂均显示具有抑制CCR5天然配体结合及发挥功能的作用，而CCR5mAbs具有不同的抗病毒和抗趋化的活性，因此可以协同小分子拮抗剂发挥抗病毒的活性。PRO140，是鼠源的单克隆抗体，覆盖于CCR5的多个胞外结构域，在不影响CCR5趋化因子受体功能的情况下，具有封闭CCR5的功能，能够有效抑制HIV?1的粘附[38]。PRO140有诸多优点，除能与CCR5进行多价结合，在血浆中半衰期较长以外，在实验中还发现，HIV?1在PRO140的抑制作用下，很少产生抗性病毒株，使PRO140成为非常有治疗前景的药物。单克隆抗体2D7，可与CCR5的EL?2结构域（EL?2A：Lys?171/Glu?172）特异性结合，并且高效识别细胞表面的CCR5分子，能够最大化地中和HIV，从而起到抗R5嗜性病毒株感染的作用[39]；CCR5?02则是CCR5N?末端结构域特异性的单克隆抗体，它不干扰天然趋化因子如RANTES的结合及其正常生理功能，不下调细胞表面CCR5的表达，不干扰gp120?CCR5的结合作用，而是使CCR5形成二聚体导致构象的变化来阻断HIV?1的感染。单克隆抗体与CCR5的结合部位同小分子拮抗剂并不相同，单克隆抗体主要识别CCR5EL?2表位，而且它主要在阻断gp120结合的后续步骤中发挥作用，如CCR5的构象变化以及CCR5的寡聚化过程，具有与小分子拮抗剂不同的阻断机制[40]。 CCR5肽类拮抗剂与单克隆抗体一样可与辅助受体CCR5的胞外环结构域识别，但又不同于小分子拮抗剂产生的毒性作用，肽类拮抗剂能够特异性地与CCR5的特定胞外结构结合而产生抑制作用，不会产生毒性作用，安全性好，但它也具有不稳定易被消化降解的缺点。目前，噬菌体肽库的筛选技术是肽类化合物筛选的重要方法，同时这种肽类化合物也是拮抗剂研究的一个理想方向。通过噬菌体肽库的筛选技术发现的与蛋白靶点具有高亲和力和特异性结合的肽，具有制造费用较低、活性较高（15～60倍）、稳定性较高、与免疫系统发生不相关相互作用的机会较少、器官和肿瘤穿透性较好等优点，甚至可以和抗体相媲美，成为生物制药中一种可靠替代品。2003年上市的T20是一种衍生于HIV病毒的跨膜蛋白gp140的643～678号氨基酸的含有36个氨基酸的小肽，是一种融合抑制剂，它具有抑制gp41糖蛋白的构象变化从而阻断膜融合的作用[41]。而早于辅助受体的发现，T?肽（DAPTA）已被证明具有无毒性的抗HIV?1的活性。T?肽是gp120V2（185～192位氨基酸）的衍生物，它对R5嗜性HIV?1病毒株的抑制机制是通过与HIV包膜蛋白竞争性结合CCR5来阻断了gp120/CD4与CCR5的相互作用[42]。此外还有一些衍生于CCR5本身结构的多肽也具有抑制gp120与CCR5的作用[43]。S?肽是含有CCR5的N?末端22个氨基酸的多肽化合物，其中第10位和第14位的酪氨酸经硫酸化修饰，另外第20位的Cys也被换成了Ser。研究提示，S?肽的结合位点可能位于gp120表面的CCR5结合区域，它通过干扰gp120与CCR5的结合而阻断HIV?1的侵入[44]。环十二肽cDDR?MAP是衍生于CCR5第二胞外环的Arg168～Thr177的小分子环肽，它在N?末端及C?末端分别加入Asp，Gly，并使之连接成环，模拟了CCR5的EL2的关键区域的十二肽的构象，从而诱导构象特异性抗体的产生，通过抗体和细胞表面表达的CCR5相互作用以及cDDR?MAP本身与HIV?1的gp120直接相互作用联合抑制R5嗜性病毒株的感染[45]。王芳宇等[46]采用噬菌体展示技术，从噬菌体随机12肽库筛选到与CCR5 特异结合的亲和短肽（AFDWTFVPSLIL）。并初步证明该序列与CCR5的第二外环（ECL2）具有特异性结合作用，同时该短肽对RANTES以及抗CCR5单克隆抗体同时具有竞争结合和封闭gp120的结合作用。

自1981年发现第一例由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的传染性疾病———获得性免疫缺陷综合症（简称艾滋病，AIDS）的25年以来，尽管对艾滋病的临床治疗已有了很大进展，但是仍无有效治愈手段可以攻破此科学难题。研究表明，HIV可分为HIV-1和HIV-2两种亚型，HIV-1致病力强，是引起AIDS的主要病原体。目前已有30多种抗HIV-1药物得到美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，其中17种是逆转录酶抑制剂（包括13种核苷类逆转录酶抑制剂及4种非核苷类逆转录酶抑制剂），11种蛋白酶抑制剂，1种CCR5受体抑制剂（maraviroc），1种整合酶抑制剂（raltegravir）以及1种融合抑制剂（T20）。然而，已被批准的药物中没有一种是可以完全抑制病毒感染的，而且由于HIV-1突变株的产生，大部分均对不同类型的拮抗剂具有耐药性。此外，随着对病毒入侵过程的深入了解，研究者发现，除了病毒入侵所必须的CD4受体外，重要的辅助受体如CCR5或CXCR4，在gp120与CD4识别后发生的构象变化中起到了至关重要的作用。因此，研究者们渐渐将目光转移到了这个新的靶点，目前已有几种CCR5抑制剂正处于临床前和临床试验中，并且还有一套评价利用CCR5拮抗剂来控制HIV-1病毒感染的临床前试验方法用于药物的研究[1，2]。病毒入侵过程是一个级联的结合与构象变化反应，因此，根据病毒入侵复制裂解的不同阶段，拮抗剂可分为病毒入侵拮抗剂（如CD4拮抗剂、辅助受体拮抗剂）、逆转录酶拮抗剂、融合拮抗剂、整合酶拮抗剂、蛋白酶抑制剂等。而针对辅助受体CCR5的拮抗剂又可分为趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。

CCR5作为HIV?1受体拮抗剂的理想靶点，其拮抗剂药物抑制R5嗜性的HIV?1感染细胞的机制是，它们与CCR5结合后，使CCR5构象发生变化不利于gp120的识别或者导致CCR5的内源化作用（internalization），阻断了HIV?1与细胞包膜蛋白结合，导致HIV?1与CCR5在细胞表面结合的数量减少，从而起到抗感染作用。同时，有些学者担忧靶向于CCR5辅助受体的抗病毒治疗是否会加快R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的转变。在体外实验中显示，除了一种耐药株产生嗜性转换外，大部分对CCR5拮抗剂产生耐药的HIV?1突变株仍然保持原先的辅助受体嗜性。而且临床上有限的数据积累亦显示，已开发的CCR5拮抗剂在临床试验中还未发现有加快耐药株嗜性转换的病例。因此，CCR5拮抗剂的应用是不会加剧病情的恶化反应。目前，主要的CCR5受体拮抗剂有以下几种。 β趋化因子（RANTES，MIP?1α及MIP?1β）作为CCR5的天然配体是HIV?1受体当然的拮抗剂，在一定程度上可以保护细胞免受HIV?1的感染，其主要作用机制是诱导了CCR5的内吞作用（endocytosis）。然而，由于天然趋化因子具有半衰期短（<10min）以及潜在的炎症应答作用，它们作为拮抗剂药物并不是很合适。也有报道显示，高浓度的CC?趋化因子能够减缓病情的恶化，但是Marozsan等研究人员同时也发现高浓度的CC?趋化因子也可通过活化细胞而增强HIV?1的感染。而且Mosier等人发现CC?趋化因子也可促进R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的转换以致病情加剧。因此与天然的配体相比，趋化因子衍生物通过不诱导信号通路而使受体内化的方式阻断相应的受体表位而更具优越性。

检测的结果是一样的，艾滋病一般15天就可以检查了，如果怕漏检的话，最好在3个月的时候再检查一下，如果没有问题的话就可以排除了。艾滋病毒感染后由于其抗体的形成时间在每个个体是不完全一样的，准确率不是百分之百的。建议你三个月或者是6个月去疾控中心复查，或者上J~D买个试纸条爱卫自己测，如果结果是阴性就可以放心了。

辅助受体CCR5是目前抗HIV-1感染的首选靶点，因此对HIV?1利用辅助受体（CCR5和CXCR4）侵入靶细胞机制的逐步阐明将有利于更有效地研制出抗HI药物。不同的辅助受体在不同类型的细胞中存在不同的构像，因此作为一个抑制趋化因子受体发生作用的试剂，它应该能够识别与结合该受体的不同结合位点或不同的构象，并且不会影响辅助受体天然的趋化因子配体的正常生理功能。研究已经证实不同类型的CCR5拮抗剂具有不同的阻断机制。小分子拮抗剂通过改变CCR5EL-2构象使之不能识别HIV?1的V3区达到抑制的效果；而CCR5的单克隆抗体拮抗剂识别CCR5的Nt表位并有效阻断gp120结合于辅助受体，但不阻断病毒的入侵；相反，具有识别不同表位的两种单克隆抗体能高效阻断病毒入侵却并不能阻断gp120的结合。研究者们认为，判断拮抗剂抗病毒活性的标准不是单一地看拮抗剂与CCR5的结合亲和力，其它的一些指标如拮抗剂从CCR5上分离的速率及其它一些生理特性也十分重要。尽管辅助受体拮抗剂可有效预防HIV-1感染，遏制AIDS的流行，但是该类抑制剂的发展也面临着挑战。长期使用一种抑制剂，最终会使HIV-1产生耐药性，不幸的是，几乎所有的小分子拮抗剂都会产生耐药性，也有实验显示，耐药株的产生与HIV-1gp120的200个氨基酸组成有关。通过点突变实验证明gp120C2?V5结构域（271～386位氨基酸）的关键作用，Westby等人发现V3的315～317位氨基酸残基的缺失与小分子拮抗剂UK?427，857相关。所以，开发有效且防止耐药性病毒株产生是当前各类拮抗剂需要面对的关键问题。由于趋化因子（RANTES，MIP-1α及MIP-1β）受体CCR5与gp120的接触涉及多个位点（N-末端，EL，TM），因此与其单一位点相互作用的CCR5拮抗剂的发展空间有限；而针对CCR5上多个位点的疫苗及其诱生的抗体将对CCR5起到屏蔽作用，使其失去充当HIV-1辅助受体的能力，并且不会对人体的正常生理功能产生影响，因此针对辅助受体多位点的拮抗剂研究将是大势所趋。此外，为了研制更具耐药性的抗HIV药物，或许将辅助受体抑制剂（尤其是CCR5拮抗剂）与病毒生命周期其它环节的抑制剂如逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂联合应用，可以最大程度抑制病毒复制，并且联合用药是将来治疗AIDS的主要方向。

趋化因子CCR5，作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受关注，主要有趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。这些抗病毒活性强、亲和力高的CCR5拮抗剂，已有一部分进入了临床试验阶段。

CCR5是细胞内β趋化因子（RANTES、MIP?1α和MIP?1β）的受体，具有调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能，主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上。它的分子量为40．6kDa，由352个氨基酸残基组成，结构上可分为：胞外N?末端，3个胞外环（EL1?3），3个胞内环（IL1?3），7个跨膜α螺旋和胞内C?末端（图1[9]）。CCR5除了作为HIV?1早期侵染所必须的辅助受体外，有研究显示，CCR5还对增强长期同种异体移植存活率发挥重要作用，CCR5拮抗剂还可以有效治疗一些临床疾病，包括器官移植、哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症与糖尿病等[10]。从病理角度看，CCR5辅助HIV?1感染的过程是一个多区域参与的复杂过程，gp120和CCR5的相互作用可能遵循两步结合机制：第1步，CCR5的N?末端区域采取恰当的构象识别并结合gp120；第2步，gp120与CCR5的构象发生变化，CCR5的第二胞外区与gp120的V3区相互作用，最终导致膜融合和病毒遗传物质进入细胞。CCR5作为HIV?1的重要辅助受体参与膜融合过程，其N?末端和EL?2主要与gp120相互作用，而N?末端对于HIV?1的感染来说是必需的[11]。CCR5与趋化因子或gp120的结合位点是相互独立的，或者有部分重叠，产生的不同功能主要是通过极性、疏水性氨基酸的三维构象的细微调整来实现。此外，gp120、趋化因子和各类CCR5拮抗剂在CCR5上的结合位点也并不完全相同。从基因角度看，在CCR5基因中存在的多个突变体能够有效抵抗HIV的病毒感染以及延缓病情的恶化。目前已在此基因的编码区和启动子区域发现了多种有意义的突变，尤其以对基因编码区突变体CCR5△32的研究最为广泛，CCR5△32是指CCR5基因的32个碱基缺失的突变，即在CCR5等位基因编码区域第185位氨基酸密码子以后发生了32个碱基缺失，导致读码框架错位，缺失了与G蛋白信号通路相关的胞外第三环结构，从而使CCR5蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上，进而使HIV?1gp120不能与CCR5△32有效结合，使HIV?1病毒不能进入宿主细胞[12]。人群调查和实验研究结果表明，CCR5△32缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应，并且对HIV?1的感染表现出显著的抵御能力，因此，作用于CCR5的抑制剂将有效阻断HIV?1感染。从氨基酸组成上看，通过点突变方法并联用了病毒侵染试验来进行基于CCR5同源模型的预测以及分析其中的30个氨基酸残基的功能，研究者发现一组关键的芳香族和脂肪族氨基酸残基具有与配体结合的疏水性核心[13]。这些发现为解释拮抗剂与CCR5如何作用提供了一个结构基础。对于小分子非肽类CCR5拮抗剂而言，CCR5的7个跨膜区域（H1～H7）与小分子拮抗剂的作用过程相关，跨膜结构域中的酸性氨基酸尤其是一些芳香族和脂肪族氨基酸，它们通过H1～H3和H7的螺旋区线性形成一个用于小分子拮抗剂结合的小腔。