组蛋白修饰

在哺乳动物基因组中，组蛋白则可以有很多修饰形式.。一个核小体由两个H2A，两个H2B，两个H3，两个H4组成的八聚体和147bp缠绕在外面的DNA组成. 组成核小体的组蛋白的核心部分状态大致是均一的，，游离在外的N-端则可以受到各种各样的修饰，，包括组蛋白末端的乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，ADP核糖基化等等. ，这些修饰都会影响基因的转录活性。组蛋白的甲基化修饰：组蛋白被甲基化的位点是赖氨酸和精氨酸. 赖氨酸可以分别被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化.在组蛋白H3上，共有5个赖氨酸位点可以被甲基化修饰.一般来说，，组蛋白H3K4的甲基化主要聚集在活跃转录的启动子区域。组蛋白H3K9的甲基化同基因的转录抑制及异染色质有关。EZH2可以甲基化H3K27，，导致相关基因的沉默，，并且与X-Chromosome inactivation相关.。H3K36的甲基化同基因转录激活相关。

组蛋白的种类：H1 H2A H2B H3 H4组蛋白修饰的种类：在细胞周期特定时间可发生甲基化、乙酰化、磷酸化和ADP核糖基化等。H3、H4修饰作用较普遍，H2B有乙酰化作用、H1有磷酸化作用。组蛋白修饰的生物学意义：一是改变染色体的结构，直接影响转录活性；二是核小体表面发生改变，使其他调控蛋白易于和染色质相互接触，从而间接影响转录活性。

最新研究结果显示：球形组蛋白修饰模式可预测低分级前列腺癌的复发危险。结果发表在《自然》杂志上。　该研究第一作者加利福尼亚大学的Siavash K. Kurdistani表示：这种修饰模式最终可作为前列腺或其他类型癌症的预后或诊断指标，也可作为预测何种患者患者会对一类组蛋白去乙酰酶抑制剂新药产生反应的指标。Kurdistani解释：某些组蛋白修饰模式会在一定水平上影响基因的表达，但具体机制尚不清楚。Kurdistani等人研究了五种组蛋白修饰模式，包括三种乙酰化作用，两种二甲基化作用，用组织芯片技术对原发前列腺癌组织样品中的组蛋白修饰水平进行检测。研究者对104例Gleason评分小于7的样本进行染色组蛋白修饰检测，结果将研究对象分为两组，第一组十年内复发危险为17%，第二组为42%。该预测指标与肿瘤分期，术前PSA水平或是否包膜外侵犯相独立。研究者对另外的39例低分级前列腺癌样本的组蛋白修饰模式进行了确认，结果也分为两组，一组的复发危险为4%，另一组为31%。研究者最后表示：考虑到组蛋白修饰模式的多样性，其他组蛋白修饰位点的信息将有助于我们对患者进行进一步分类，包括那些高分极组的患者。应用免役组化及越来越多的的抗体检测组蛋白修饰将有助于这种检测指标在其他肿瘤中的应用。

基因表达是一个受多因素调控的复杂过程.组蛋白是染色体基本结构-核小体中的重要组成部分，其N-末端氨基酸残基可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、多聚ADP糖基化等多种共价修饰作用.组蛋白的修饰可通过影响组蛋白与DNA双链的亲和性，从而改变染色质的疏松或凝集状态，或通过影响其它转录因子与结构基因启动子的亲和性来发挥基因调控作用.组蛋白修饰对基因表达的调控有类似DNA遗传密码的调控作用.

u200b 组蛋白H3上的第27位赖氨酸残基发生乙酰化，与 较高的转录激活 有关，因此被定义为活性增强子信号，H3K27ac在TSS（转录起始位点）的近端远端都有发现。 u200b 蛋白质通常在赖氨酸残基上发生乙酰化，这个反应依赖于乙酰辅酶A作为乙酰基团的供体。在组蛋白乙酰化和去乙酰化过程中，组蛋白在N-末端赖氨酸残基上乙酰化和去乙酰化，是基因调控的一部分。这些反应是由具有组蛋白乙酰转移酶(HAT)或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的酶催化的，尽管HATs和HDACs也可以改变非组蛋白的乙酰化状态。通过乙酰化和去乙酰化对转录因子、效应蛋白、分子伴侣（ molecular chaperones ）和细胞骨架蛋白的调控是一种重要的翻译后调控机制。这些调节机制类似于激酶和磷酸酶作用下的磷酸化和去磷酸化。蛋白质的乙酰化状态不仅可以改变其活性，而且最近有研究表明，这种翻译后修饰还可以与磷酸化、甲基化、泛素化、素酰化等相互作用，以动态控制细胞信号转导。 u200b 由于H3K27ac和H3K27me3修饰在组蛋白尾部的相同位置，它们相互拮抗。H3K27ac常用于寻找活性增强子和平衡增强子，这些增强子是由含有所有增强子的另一个增强子标记H3K4me1减去的 u200b 乙酰化通常与基因的上调有关。H3K27ac是一个积极的增强标记。它存在于基因的远端和近端区域。它在转录起始位点(TSS)中富集。H3K27ac与H3K27me3共享一个位置，它们之间存在拮抗作用。 u200b H3K27me3是组蛋白H3上的27位赖氨酸发生三甲基化，这种三甲基化通过形成异染色质区域 下调附近基因 。 u200b 在赖氨酸27上放置抑制标记需要通过转录因子募集染色质调节子。 这些修饰物要么是组蛋白修饰复合物（这些复合物可以共价修饰组蛋白以在核小体周围移动并打开染色质），要么是染色质重塑复合体（涉及核小体的移动而无需直接修饰它们）。如H3K27me3所见，这些组蛋白标记可以用作其他共激活因子的停靠位点（docking sites）。 这是通过组蛋白甲基化和色域相互作用通过多梳介导的基因沉默而发生的。 聚梳抑制复合物（PRC）； PRC2通过组蛋白甲基转移酶活性介导赖氨酸27上组蛋白3的三甲基化。 该标记可以募集PRC1，它将结合并促进染色质的紧实。H3K27me3与DNA损伤修复有关，尤其是由同源重组导致的双链破裂。 u200b H3K4me3是组蛋白H3蛋白的第4个赖氨酸残基处的三甲基化。H 3K4me3通常与附近基因的转录激活有关 。 H3K4三甲基化通过NURF复合物通过染色质重塑来调节基因表达。这使得染色质中的DNA更容易被转录因子所利用，从而允许基因在细胞中转录和表达。具体来说，研究发现H3K4me3通过携带组蛋白乙酰化酶和核小体重构酶（NURF）来正向调节转录。H3K4me3在干细胞潜能和谱系的遗传调控中也起着重要作用。这是因为这种组蛋白修饰更常见于与发育和建立细胞身份有关的DNA区域。 u200b H3K4me3是常用的组蛋白修饰。 H3K4me3是最不丰富的组蛋白修饰之一。 然而，它在转录起始位点（TSS）附近的活性启动子上高度富集， 与转录呈正相关 。 H3K4me3在表观遗传研究（通常通过染色质免疫沉淀法鉴定）中用作组蛋白编码或组蛋白标记，以鉴定活性基因启动子。H3K4me3通过NURF复合物的作用促进基因激活，NURF复合物是一种蛋白质复合物，通过PHD手指蛋白质基序起作用，从而重塑染色质。这使得染色质中的DNA可被转录因子访问，从而允许基因在细胞中转录和表达。 u200b H3K4me1是组蛋白H3的第四个赖氨酸残基处的单甲基化，通常与基因增强子有关。 u200b H3K4me1富集在活性和primed增强子区域内。 增强剂由组蛋白H3K4单/二甲基转移酶MLL4引发，然后由组蛋白H3K27乙酰转移酶p300激活。H3K4me1会微调增强子的活性和功能，而不是控制。具有MLL3 / 4的H3K4me1也可以作用于启动子并抑制基因 u200b H3K9me3时组蛋白H3的第9个赖氨酸残基处的三甲基化，与异染色质有关 u200b H3K36me3时组蛋白H3的第36个赖氨酸残基处的三甲基化，与基因区域有关，通常H3K36me3定义了exon，与DNA损伤修复有关。

组蛋白修饰H3·H4 的乙酰化可打开一个开放的染色质结构，增加基因的表达。转录共同激活物如CBPöP 300、PCA F 实质上是体内的组蛋白乙酰基转移酶（HA T）。相反，HDAC 参与组成转录共同抑制复合物，已发现的两个共同抑制复合物S IN 3、M i22NHRD（核小体重塑蛋白去乙酰基酶） 都含有HDAC1、HDAC2。S IN 3 的组成为核心（HDAC1、HDAC2、RBA P46öRBA P48） + S IN 3AöS IN 3B、SA P30öSA P18共同构成。S IN 3 复合物通过组分S IN 3A 与序列特异性转录因子或共同抑制物包括mael2max，核激素受体N 2CORöSMRT、甲基化CPG 粘附蛋白（N ECP2、MBD2）相互作用。

组蛋白修饰是指组蛋白在相关酶作用下发生甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等修饰的过程。

基因表达是一个受多因素调控的复杂过程.组蛋白是染色体基本结构-核小体中的重要组成部分，其N-末端氨基酸残基可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、多聚ADP糖基化等多种共价修饰作用.组蛋白的修饰可通过影响组蛋白与DNA双链的亲和性，从而改变染色质的疏松或凝集状态，或通过影响其它转录因子与结构基因启动子的亲和性来发挥基因调控作用.组蛋白修饰对基因表达的调控有类似DNA遗传密码的调控作用.

关于组蛋白修饰叙述正确的是 A.组蛋白氨基末端赖氨酸的乙酰化有利于核小体间形成紧密结合B.chromo结构域能够识别组蛋白乙酰化位点C.组蛋白的乙酰化或者磷酸化使其与DNA的亲和力下降D.bromo结构域能够识别组蛋白甲基化位点正确答案：组蛋白的乙酰化或者磷酸化使其与DNA的亲和力下降

在引起基因沉默的过程中，沉默信号（DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重新装配）是如何进行的?谁先谁后?这是一个“鸡和蛋”的问题，目前仍处于研究阶段，还没有定论。研究发现DNA甲基化和组蛋白乙酰化是一个相互促进、加强的过程，如许多HDAC可以和DNMTl、3a、3b相互作用；而甲基化CpG结合蛋白— 2(methylcytosinebindingprotein—2，MeCP—2）又可以和HDAC相互作用。这种作用方式提示着这两种方式中任何一种的存在都可以引起另一种修饰方式的起始。沉默信号如何进行?它们发生的顺序如何?早期的研究多来源于对非哺乳动物生物的研究。Tamaru在链孢霉属（Neurospora)CTaSSa中研究发现，H3K9组蛋白甲基化转移酶的突变，会引起DNA甲基化的丢失，这暗示着组蛋白甲基化可以起始DNA甲基化。Tariq在Arabidopsis中研究也发现，CpNpG甲基化依赖于组蛋白甲基化。以上证据都暗示着，组蛋白甲基化对DNA甲基化有指导作用。然而在哺乳动物细胞中，这种现象还有待于进一步研究。早期研究发现，体外甲基化的CpG片段稳定整合到哺乳动物基因组中以后，可以与含甲基化CpG结合结构域（methylbindingdomain，MBD）蛋白（包括MeCP—1和MeCP—2等）结合，进而可以招募包括HDAC的抑制复合物。进一步研究还发现，人MLH基因的甲基化可以引发特异的组蛋白密码组合，以保持基因沉默状态。研究者通过使用DNA甲基化酶抑制剂5—氮杂胞苷（5—Aza），而不使用组蛋白乙酰化酶抑制剂制滴菌素A(trlcostatmA，TSA），可以导致组蛋白甲基化修饰方式的缺失。从这些结果可以看出，在哺乳动物中，组蛋白修饰似乎又是DNA甲基化发生以后的事件。但Bachman在哺乳动物中敲除p16基因时发现，染色质修饰并不完全依赖于最初的DNA甲基化。同时，Mutskov和Felsenfeld的结果也支持了这个理论，他们认为组蛋白修饰是ILR2基因沉默的早期事件，启动子区的甲基化是一个逐步增加的过程，DNA甲基化的建立是为了长期维持基因沉默，而不是起始它。从以上的结果可以看出，表观遗传学过程是复杂的和多层面的，不同的表观遗传修饰也可能存在区域或信号途径的特异性，有很多未知的东西有待于进一步研究。

组蛋白修饰H3·H4 的乙酰化可打开一个开放的染色质结构，增加基因的表达。转录共同激活物如CBPöP 300、PCA F 实质上是体内的组蛋白乙酰基转移酶（HA T）。相反，HDAC 参与组成转录共同抑制复合物，已发现的两个共同抑制复合物S IN 3、M i22NHRD（核小体重塑蛋白去乙酰基酶） 都含有HDAC1、HDAC2。S IN 3 的组成为核心（HDAC1、HDAC2、RBA P46öRBA P48） + S IN 3AöS IN 3B、SA P30öSA P18共同构成。S IN 3 复合物通过组分S IN 3A 与序列特异性转录因子或共同抑制物包括mael2max，核激素受体N 2CORöSMRT、甲基化CPG 粘附蛋白（N ECP2、MBD2）相互作用。